Un alucinógeno del veneno de un sapo podría ayudar a tratar la depresión

Una sustancia psicodélica encontrada en las secreciones del Sapo del Río Colorado o sapo del Desierto de Sonora se podría modificar para convertirse en una terapia eficaz contra la depresión y la ansiedad, según ha demostrado un estudio realizado por investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. Estos científicos han esclarecido los complejos mecanismos por los que una categoría de drogas psicodélicas se une y activa los receptores de serotonina para generar potenciales efectos terapéuticos en pacientes con trastornos neuropsiquiátricos como la depresión y la ansiedad.

Los investigadores comprobaron que ciertas drogas psicodélicas interactúan con un miembro poco conocido de la familia de receptores de serotonina en el cerebro, conocido como 5-HT1A, para producir beneficios terapéuticos en modelos animales (ratones) y que en concreto el alucinógeno 5-MeO-DMT que contiene el veneno del sapo del Desierto de Sonora y que se asocia a intensas experiencias psicodélicas interactúa con el receptor de serotonina 5-HT1A.

“Los psicodélicos como el LSD y la psilocibina han comenzado ensayos clínicos con resultados prometedores iniciales, aunque aún no comprendemos cómo interactúan con diferentes objetivos moleculares en el cerebro para desencadenar sus efectos terapéuticos”, comenta la autora principal Audrey Warren, candidata a doctorado en la Escuela de Ciencias Biomédicas en Icahn Mount Sinai.

“Nuestro estudio destaca, por primera vez, cómo los receptores de serotonina como el 5-HT1A probablemente modulan los efectos subjetivos de la experiencia psicodélica y también desempeñan un papel potencialmente crucial en su resultado terapéutico observado clínicamente”, añade la experta. Sus hallazgos se han publicado en Nature.

Fármacos derivados de psicodélicos con efectos antidepresivos

El LSD y el 5-MeO-DMT, un psicodélico encontrado en las secreciones del Sapo del Río Colorado, son conocidos por mediar sus efectos alucinógenos a través del receptor de serotonina 5-HT2A, aunque estos fármacos también activan el 5-HT1A, un objetivo terapéutico validado para tratar la depresión y la ansiedad. Trabajando en colaboración con el coautor Dalibor Sames, doctor en química y profesor del Departamento de Química en la Universidad de Columbia, el equipo sintetizó y probó derivados de 5-MeO-DMT en ensayos de señalización celular y microscopía crioelectrónica para identificar los componentes químicos más propensos a hacer que un fármaco active preferentemente el 5-HT1A sobre el 5-HT2A.

Este proceso llevó al descubrimiento de que un compuesto denominado 4-F, 5-MeO-PyrT era el compuesto más selectivo para el 5-HT1A de esta serie. Lyonna Parise, doctora e instructora en el laboratorio de Scott Russo, director del Centro de Neurociencia Afectiva y del Centro de Investigación Cerebro y Cuerpo en Icahn Mount Sinai, probó entonces ese compuesto líder en un modelo de ratón de depresión y demostró que el 4-F, 5-MeO-PyrT tenía efectos similares a los de un antidepresivo que son mediados efectivamente por el 5-HT1A.

“Hemos demostrado que los psicodélicos tienen efectos fisiológicos complejos que abarcan muchos tipos diferentes de receptores y estamos listos para desarrollar mejores terapias para una variedad de trastornos de salud mental”

“Logramos ajustar la estructura de 5-MeO-DMT/serotonina para obtener la máxima actividad en la interfaz del 5-HT1A y una actividad mínima en el 5-HT2A”, explica el autor principal Daniel Wacker, doctor y profesor asistente de ciencias farmacológicas y neurociencia en Icahn Mount Sinai. “Nuestros hallazgos sugieren que otros receptores además del 5-HT2A no sólo modulan los efectos conductuales derivados de los psicodélicos, sino que pueden contribuir sustancialmente a su potencial terapéutico. De hecho, nos sorprendió gratamente la fuerza de esa contribución del 5-MeO-DMT, que actualmente se está probando en varios ensayos clínicos para la depresión. Creemos que nuestro estudio conducirá a una mejor comprensión de la compleja farmacología de los psicodélicos que involucran muchos tipos de receptores”.

De hecho, los investigadores están esperanzados en que, basados en sus revolucionarios hallazgos, pronto sea posible diseñar medicamentos derivados de psicodélicos que no posean las propiedades alucinógenas de las drogas actuales. El descubrimiento de que su compuesto líder –el análogo más selectivo para el 5-HT1A a 5-MeO-DMT– mostró efectos antidepresivos sin las alucinaciones relacionadas con el 5-HT2A ha elevado sus expectativas.

Otro objetivo a corto plazo para los científicos es investigar el impacto del 5-MeO-DMT en modelos preclínicos de depresión (debido a las restricciones de investigación en torno a las drogas psicodélicas, los estudios que incluyen un derivado de 5-MeO-DMT han estado limitados a modelos animales). “Hemos demostrado que los psicodélicos tienen efectos fisiológicos complejos que abarcan muchos tipos diferentes de receptores”, enfatiza la primera autora Warren, “y ahora estamos listos para aprovechar ese hallazgo y desarrollar mejores terapias para una variedad de trastornos de salud mental”.