Mariano Esteban

El virus del Ébola, que ya ha causado la muerte de casi 4.000 personas en África, ha cruzado las fronteras del continente, con un primer diagnosticado en Estados Unidos, el liberiano Thomas Eric Duncan, que acaba de fallecer, y una primera persona contagiada en Europa, la sanitaria española Teresa Romero, que se encuentra ingresada en el Hospital Carlos III de Madrid. Para combatir esta enfermedad, que tiene una alta tasa de mortalidad, no se dispone de antivirales específicos, pero el fármaco ZMapp, que hasta hace poco tiempo solo se producía con carácter experimental, ha demostrado su eficacia en macacos, y también en algunos pacientes a los que se les ha administrado. Mariano Esteban, virólogo, Profesor de Investigación del CSIC, y Jefe del Grupo de Poxvirus y Vacunas del Centro Nacional de Biotecnología (CNB), nos explica por qué este virus es tan letal, y cómo funcionan el suero hiperinmune –que se está administrado a algunos contagiados como Teresa–, y el ZMapp, los tratamientos del ébola que han obtenido los resultados más esperanzadores hasta la fecha.

¿Qué tiene de especial o diferente el virus del Ébola para ser tan letal?

La maquinaria de replicación, que es muy acelerada y, sobre todo, la capacidad destructora de la célula infectada. El virus del Ébola tiene una alta capacidad proliferativa, es decir, de producir millones de copias en poco tiempo, y en muchos casos eso se une a su potencial para bloquear el sistema inmunológico, por eso la alta tasa de mortandad se debe a que el organismo no consigue controlar la infección.

El virus del Ébola tiene una alta capacidad proliferativa, de producir millones de copias en poco tiempo, y en muchos casos eso se une a su potencial para bloquear el sistema inmunológico, por eso la alta tasa de mortandad se debe a que el organismo no consigue controlar la infección

¿El sistema inmune, entonces, no puede actuar suficientemente rápido ante la replicación del virus?

El sistema inmunológico normalmente tiene varias barreras, la primera es la piel, pero el virus puede entrar a través de las mucosas. Después está lo que llamamos respuesta innata, que se produce en horas; tan pronto el virus se pone en contacto con una célula hay una respuesta que hace que se activen determinadas señales en el contexto celular que van dirigidas también a bloquear el proceso replicativo, entre ellas están los interferones, citoquinas, quimioquinas, factor necrosante, tumoral, interleucinas…, hay muchas moléculas que van a tratar de controlar la infección, lo que ocurre es que si el virus escapa continúa proliferando, y en cuestión de horas está produciendo millones de copias.

Si una gripe o un simple catarro se contagian durante el periodo de incubación, ¿cómo es posible que el virus del ébola solo se transmita cuando el paciente ya tiene síntomas, como afirman los expertos?

Porque en este caso la transmisión no es por el aire, como ocurre con la gripe, en la que hay partículas en suspensión. En este caso se necesita el contacto directo con fluidos, y por eso tarda un tiempo. Inicialmente te infectas con unas pocas partículas, y esas partículas necesitan un tiempo para empezar a multiplicarse y producir el suficiente número de copias. Una partícula viral solamente penetra en una célula, pero esa célula produce varios miles de copias, que rompen la célula, salen, y van infectando a otras células, con lo cual se va magnificando el número de copias y eso provoca que la persona empiece a ser ya contaminante, por así decir. Varios días después del contacto (cuatro o cinco) y, sobre todo, a partir del día siete, se produce el pico en el cual el paciente comienza a ser infeccioso. Los primeros días no, porque el enfermo todavía no tiene exposición al virus en sí.

Varios días después del contacto (cuatro o cinco) y, sobre todo, a partir del día siete, se produce el pico en el cual el paciente comienza a ser infeccioso

Pero si, por ejemplo, la persona contagiada con el virus tose, ¿no ocurre como con el virus de la gripe, que sale a través de las gotitas que se esparcen por el aire?

No, no. Es mayoritariamente en fluidos, no hay evidencia de que se encuentre en partículas en suspensión. Bueno, si una persona ya está muy avanzada sí, porque está ya sangrando.

¿Es posible, como ocurre con el VIH, que una persona sea portadora del virus del Ébola y pueda transmitirlo sin sufrir la enfermedad?

No. El organismo, una de dos, o supera la enfermedad, o no, pero cuando una persona supera la enfermedad es porque su sistema inmunológico ha reactivado todo su potencial y, como explicaba antes, hay una primera barrera que, una vez que el virus ha penetrado, sería la respuesta innata, y se secretan moléculas que impiden que el virus siga propagándose y multiplicándose; trata de abortar su actuación. Si el paciente pasa esa fase, tiene lo que se llama inmunidad adaptativa, es decir, que al cabo de diez días aproximadamente, se empiezan a producir los anticuerpos y la respuesta inmunológica que conocemos como respuesta humoral o respuesta celular. La humoral produce anticuerpos, que se van a unir a la partícula infectada, la van a bloquear, y no la dejan infectar. Y la respuesta celular, que es mayoritariamente de linfocitos T –que son de dos tipos: CD4 y CD8– y cuya función es reconocer a la célula que está infectada, pegarse a ella, y descargar una serie de toxinas que la destruyen. Eso provoca que la célula que está infectada se lise, y no pueda propagarse ni seguir produciendo partículas infectivas. Eso tarda unos diez o doce días, y durante ese tiempo el sistema inmunológico está tremendamente activo. Si una persona consigue vencer la infección no queda virus residual y ya no contamina a otros. Y tampoco puede volver a infectarse porque tiene resistencia adquirida, queda inmune a infecciones recientes o próximas, y esa inmunidad es duradera.

Si una persona consigue vencer la infección no queda virus residual y ya no contamina a otros, y tampoco puede volver a infectarse porque tiene resistencia adquirida y esa inmunidad es duradera

¿El virus del Ébola también ha mutado varias veces, no?

Eso es lo que ocurre, que está mutando. Se han hecho análisis genómicos, al menos ochenta distintos aislados, y se ha observado que, aunque se conservan muchas zonas, hay mutaciones específicas, y ahora hay que correlacionar las mutaciones con la virulencia de esos aislados, algo que vamos sabiendo gradualmente. Por eso, en algunos lugares, dependiendo de la cepa, la enfermedad es más virulenta que en otros. Al irse transmitiendo el virus entre la población puede ocurrir que, o bien se produzca una reducción en la virulencia porque el organismo vaya ganando o, todo lo contrario, que aumente la virulencia, como pasó con el VIH.

Al irse transmitiendo el virus del ébola entre la población puede ocurrir que, o bien se produzca una reducción en la virulencia porque el organismo vaya ganando o, todo lo contrario, que aumente la virulencia, como pasó con el VIH

Suero hiperinmune y Zmapp para frenar el ébola

¿Cómo funciona el suero hiperinmune que le están administrando a la profesional sanitaria española que se ha contagiado?

Es algo muy clásico en este tipo de tratamientos, y hace ya muchísimos años que se viene practicando. Aquellas personas que han sido infectadas y han superado la enfermedad han quedado protegidas, ya son inmunes porque han producido inmunoglobulinas en su organismo que se encuentran en circulación en la sangre. Se les extrae sangre y se obtiene el plasma, y de ahí se hace una extracción de las inmunoglobulinas, que son proteínas que tienen gran capacidad para unirse a la unidad de virus, que llamamos virión, y lo neutralizan; es decir, que al pegarse a él no permiten que el virus entre en contacto con una célula porque ya no puede poner sus proteínas de membrana en contacto con una membrana celular.

El volumen de plasma que se puede obtener de cada persona inmunizada es limitado, por lo que de cada donante se consigue separar inmunoglobulina para elaborar suero hiperinmune solo para unas pocas personas

En eso consiste el tratamiento tradicional que se ha venido utilizando siempre cuando ha habido complicaciones con algún patógeno, en administrar a los pacientes el suero que llamamos hiperinmune, precisamente porque el donante desarrolló esa inmunidad frente al patógeno y esas inmunoglobulinas se encuentran en circulación en su sangre durante bastante tiempo. Sin embargo, poco a poco van decayendo; los anticuerpos se mantienen altos tras vencer la enfermedad, y luego van decayendo con el tiempo, por lo que es importante obtener ese suero poco tiempo después de que la persona haya superado la infección. El problema es que el volumen de plasma que se puede obtener de cada persona inmunizada es limitado, por lo que de cada donante se consigue separar inmunoglobulina para elaborar suero hiperinmune solo para unas pocas personas.

Y este suero, ¿cuántas veces se tiene que administrar al paciente infectado, durante unos días, una sola vez…?

La cantidad de suero a administrar también depende del grado de infección de una persona; ten en cuenta que cada partícula vírica necesita varias inmunoglobulinas que se peguen a ella, por lo que se tienen que administrar suficientes inmunoglobulinas para que neutralicen a todos los viriones que están en circulación. Si la persona infectada ya lleva varios días enferma y tiene una cantidad de virus en el organismo bastante elevada, significa que es necesario utilizar mucha más inmunoglobulina. Y es posible que esa cantidad tampoco sea suficiente para neutralizar todo el virus. Por eso sabemos, por experimentación, que cuanto antes se administre la inmunoglobulina después de la infección muchísimo mejor, y cuanto más se retrase mucho peor porque va a tener efectos cada vez menores.

Y al mismo tiempo también hay que administrar al paciente antivirales, ¿verdad?

Si se combina el suero hiperinmune con antivirales, que aunque no tenemos ningún antiviral altamente específico para el virus del Ébola sí hay varios que parece que están teniendo efectos positivos, es mejor, porque se actúa sobre dos frentes: uno, los virus que están en circulación, que son neutralizados por la inmunoglobulina, y los otros, que son los que han penetrado en una célula y se están replicando, y que el antiviral va a bloquear, con lo que hay dos vertientes que reducen con más eficiencia la infección, y se facilita que, poco a poco, el sistema inmunológico de esta persona vaya superando la infección.

El Zmapp ha demostrado una eficacia total en primates, y también se le ha administrado a alguno de los infectados con éxito. ¿Por qué no está disponible a gran escala?

Por la limitación en la producción. Lo producen en plantas de tabaco, y utilizan tres genes, tres anticuerpos monoclonales, que van dirigidos contra la proteína de la envoltura del virus. Es necesario tener las plantas y extraer y purificar estas inmunoglobulinas, y la cantidad es limitada. Si se dispusiera de un sistema de cultivo de células en gran cantidad, con fermentadores y demás, se podría alcanzar la producción necesaria, y eso es lo que están haciendo ya algunos laboratorios, tratar de producir en mayor cantidad estos anticuerpos u otros similares.

Hasta ahora se estaba haciendo a nivel experimental y con una pequeña producción, con el objetivo de comprobar en qué medida producía alguna inhibición en la replicación del virus en macacos. Se ha comprobado que sí, que es eficaz, aunque depende del tiempo que se tarde en administrárselo al paciente. Si, como pasó con el primer español al que repatriaron, el sacerdote Miguel Pajares, se lo administras cuando ya está muy enfermo, es demasiado tarde, y por eso no tuvo efecto. Al igual que el suero hiperinmune, se tiene que administrar lo más rápidamente posible tras la infección, y en ese caso sí demuestra eficacia. No se puede esperar, porque esto va rapidísimo.