El hongo letal de la maldición de Tutankamón podría combatir la leucemia

La leyenda de la ‘maldición del faraón’1 surgió en los años 20 del siglo pasado cuando varios miembros del equipo que abrió la tumba de Tutankamón en Egipto murieron en extrañas circunstancias. La hipótesis propuesta por algunos médicos fue que esporas de hongos milenarias podrían haber sido las que causaran las defunciones. En los años 70, ocurrió algo similar, ya que poco tiempo después de entrar en la tumba del rey Casimiro IV en Polonia, 10 de los 12 investigadores fallecieron. Las investigaciones posteriores detectaron la presencia del hongo A. flavus en el lugar.

Ahora, un equipo de científicos de la Universidad de Pensilvania2 ha logrado transformar este hongo tóxico –conocido por su asociación con la misteriosa ‘maldición de los faraones’– en un nuevo compuesto capaz de eliminar células de leucemia. Los resultados de su trabajo se han publicado en Nature Chemical Biology3 y constituyen un importante avance en la búsqueda de fármacos derivados de hongos para combatir el cáncer.

“Los hongos nos dieron la penicilina”, ha afirmado Sherry Gao, Profesora Asociada Presidencial de Ingeniería Química y Biomolecular (CBE) y de Bioingeniería (BE) del programa Penn Compact, y autora principal del artículo, en una nota publicada por la universidad. “Estos resultados demuestran que aún quedan muchos más medicamentos derivados de productos naturales por descubrir”, añade.

Aspergillus flavus: un hongo letal convertido en tratamiento del cáncer

Aspergillus flavus es un moho muy común, tanto en el ámbito agrícola, como en el médico. Suele encontrarse en suelos y puede contaminar cultivos importantes. Sus esporas amarillas son muy tóxicas y pueden causar infecciones pulmonares, especialmente en las personas cuyo sistema inmunológico está debilitado. Su toxicidad y su capacidad para permanecer latente durante años le han dado fama de letal.

Ahora, este mismo hongo temido por los arqueólogos ha sido modificado para desarrollar un posible tratamiento contra ciertos tipos de cáncer. Los investigadores se centraron en una clase de compuestos llamados péptidos ribosomales modificados postraduccionalmente, conocidos como RiPPs. Estos compuestos se generan a partir de proteínas producidas en el ribosoma celular y luego se modifican químicamente para potenciar sus propiedades terapéuticas.

Incluso sin modificaciones genéticas adicionales, dos de las cuatro asperigimicinas mostraron una potente acción contra células de leucemia

“Purificar estas sustancias químicas es difícil”, señala Qiuyue Nie, investigadora postdoctoral del CBE y primera autora del artículo. Si bien se han identificado miles de RiPP en bacterias, solo se han encontrado unas pocas en hongos. Esto se debe, en parte, a que investigadores anteriores identificaron erróneamente las RiPP fúngicas como péptidos no ribosómicos y a no comprendían bien cómo los hongos creaban estas moléculas”. “La síntesis de estos compuestos es compleja”, añade Nie. “Pero eso es también lo que les confiere esta notable bioactividad”.

El potencial médico de las asperigimicinas

Los investigadores analizaron una docena de cepas de hongos del género Aspergillus, y mediante el estudio de sus perfiles químicos identificaron al A. flavus como una fuente prometedora de nuevos RiPPs. Al desactivar los genes responsables de ciertas proteínas, desaparecieron los compuestos sospechosos, lo que ayudó a localizar el origen genético exacto de estos RiPPs.

A partir de ahí, los investigadores aislaron cuatro variantes diferentes con una estructura muy singular: anillos moleculares entrelazados. Los compuestos han sido bautizados como asperigimicinas, en honor al hongo del que proceden. Incluso sin modificaciones genéticas adicionales, dos de las cuatro asperigimicinas mostraron una potente acción contra células de leucemia. Al añadirles una molécula grasa (un lípido), uno de los compuestos fue tan eficaz como la citarabina y la daunorrubicina, dos medicamentos empleados en quimioterapia.

Para entender cómo el lípido mejoraba la eficacia del compuesto, los científicos modificaron la expresión genética de las células de leucemia. Identificaron un gen clave, SLC46A3, que facilitaba el ingreso del fármaco en la célula al actuar como una especie de “puerta de salida” del lisosoma, una estructura celular que procesa materiales extraños. “Este gen actúa como una puerta de entrada”, explica Nie. “No solo facilita la entrada de las asperigimicinas en las células, sino que también puede permitir que otros péptidos cíclicos hagan lo mismo”.

Estos péptidos, como las asperigimicinas, tienen un gran potencial terapéutico. Desde el año 2000, casi 24 péptidos de este tipo han sido aprobados para tratar enfermedades como el cáncer y el lupus, aunque muchos necesitan modificaciones para atravesar las membranas celulares. Además, los estudios demostraron que estos compuestos interrumpen la división celular al impedir la formación de microtúbulos, esenciales para que una célula se divida.

“Las células cancerosas se dividen sin control”, afirma Gao. “Estos compuestos bloquean la formación de microtúbulos, esenciales para la división celular”. Por otra parte, los compuestos no mostraron efectos relevantes en células de cáncer de mama, hígado o pulmón, ni en bacterias o hongos, lo que sugiere que su acción podría ser bastante selectiva, una cualidad muy deseada en medicamentos oncológicos.

El equipo no solo demostró el potencial médico de las asperigimicinas, sino que también identificó grupos de genes similares en otros hongos, lo que sugiere que aún quedan más RiPPS fúngicos por descubrir. “Aunque solo se han encontrado unos pocos, casi todos presentan una fuerte bioactividad”, ha asegurado Nie. “Esta es una región inexplorada con un enorme potencial”.

Los investigadores probarán ahora las asperigimicinas en modelos animales, con la esperanza de que algún día se puedan llevar a cabo ensayos clínicos en humanos. “La naturaleza nos ha dado esta increíble farmacia”, afirma Gao. “Depende de nosotros descubrir sus secretos. Como ingenieros, nos entusiasma seguir explorando, aprendiendo de la naturaleza y utilizando ese conocimiento para diseñar mejores soluciones”, concluye el científico.