Desarrollan una prometedora opción de anticonceptivo masculino reversible

La población mundial ha aumentado más de 2,6 veces en los últimos 60 años y esta tendencia creciente se mantiene, por lo que se estima que el número de personas en nuestro planeta alcanzará los 9 mil millones para 2037, desde los 8 mil millones en 2022. Estas cifras resaltan la necesidad de considerar la planificación familiar; sin embargo, en las últimas décadas se han producido pocos avances en la anticoncepción y, en concreto, no existen píldoras anticonceptivas orales para hombres.

Esto podría cambiar gracias a los resultados obtenidos en un nuevo estudio que se ha publicado en la revista Science y en el que investigadores del Baylor College of Medicine y otras instituciones colaboradoras han demostrado en modelos animales que un enfoque novedoso, no hormonal y específico para los espermatozoides, ofrece una opción prometedora para la anticoncepción masculina reversible.

“Aunque se han investigado varias estrategias para desarrollar anticonceptivos masculinos, aún no tenemos una píldora anticonceptiva para hombres”, ha señalado el Dr. Martin Matzuk, director del Centro de Descubrimiento de Medicamentos y presidente del Departamento de Patología e Inmunología en Baylor y autor principal. “En este estudio nos centramos en un enfoque novedoso: identificar una pequeña molécula que inhibiría la serina/treonina quinasa 33 (STK33), una proteína que se requiere específicamente para la fertilidad, tanto en hombres, como en ratones”.

Investigaciones anteriores han mostrado que STK33 se encuentra enriquecida en los testículos y es esencial para la formación de esperma funcional. En ratones, la eliminación del gen Stk33 provoca esterilidad debido a esperma anormal y baja motilidad espermática. En los hombres, una mutación en el gen STK33 conduce a infertilidad causada por los mismos defectos espermáticos encontrados en los ratones sin el gen Stk33. Lo más importante es que tanto los ratones como los hombres con estas mutaciones no presentan otros defectos y tienen un tamaño testicular normal.

“Por lo tanto, STK33 se considera un objetivo viable con mínimas preocupaciones de seguridad para la anticoncepción en hombres”, dijo Matzuk, que lleva 30 años en la facultad de Baylor y es titular de las cátedras Stuart A. Wallace y Robert L. Moody, Sr. en Patología e Inmunología. “Se han descrito inhibidores de STK33, pero ninguno es específico para STK33, ni lo suficientemente potente para interrumpir químicamente la función de STK33 en organismos vivos”.

Un anticonceptivo masculino eficaz, seguro y reversible

“Utilizamos la Tecnología de Química Codificada por ADN (DEC-Tec) para examinar nuestra colección de miles de millones de compuestos y descubrir inhibidores potentes de STK33”, dijo la primera autora, Dra. Angela Ku, científica del laboratorio de Matzuk. “Nuestro grupo y otros han usado este enfoque anteriormente para descubrir inhibidores de quinasas potentes y selectivos”.

Los investigadores descubrieron inhibidores específicos de STK33, de los cuales generaron versiones modificadas para hacerlos más estables, potentes y selectivos. “Entre estas versiones modificadas, el compuesto CDD-2807 resultó ser el más efectivo”, dijo Ku. “A continuación, probamos la eficacia de CDD-2807 en nuestro modelo de ratón”, dijo la coautora Dra. Courtney M. Sutton, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Matzuk. “Evaluamos varias dosis y programas de tratamiento y luego determinamos la motilidad y el número de espermatozoides en los ratones, así como su capacidad para fertilizar a las hembras”.

“Los ratones no mostraron signos de toxicidad por el tratamiento con CDD-2807, el compuesto no se acumuló en el cerebro y el tratamiento no alteró el tamaño de los testículos”

El compuesto CDD-2807 cruzó eficazmente la barrera hemato-testicular y redujo la motilidad y el número de espermatozoides, así como la fertilidad en ratones a dosis bajas. “Nos complació ver que los ratones no mostraron signos de toxicidad por el tratamiento con CDD-2807, que el compuesto no se acumuló en el cerebro y que el tratamiento no alteró el tamaño de los testículos, similar a los ratones sin el gen Stk33 y los hombres con la mutación STK33”, dijo Sutton. “Lo más importante, el efecto anticonceptivo fue reversible. Después de un periodo sin el compuesto CDD-2807, los ratones recuperaron la motilidad y el número de espermatozoides y volvieron a ser fértiles”.

“En nuestro artículo, también presentamos la primera estructura cristalina de STK33”, dijo el coautor Dr. Choel Kim, profesor asociado de bioquímica y farmacología molecular y miembro del Centro Integral de Cáncer Dan L Duncan en Baylor. “Nuestra estructura cristalina mostró cómo uno de nuestros inhibidores potentes interactúa con la quinasa STK33 en tres dimensiones. Esto nos permitió modelar y diseñar nuestro compuesto final, CDD-2807, para mejorar sus propiedades como fármaco”. “En los próximos años, nuestro objetivo es evaluar más a fondo este inhibidor de STK33 y compuestos similares a CDD-2807 en primates para determinar su eficacia como anticonceptivos masculinos reversibles”, concluye Matzuk.