Descubren cómo algunos tumores de mama escapan a los tratamientos hormonales

El cáncer de mama luminal es uno de los más frecuentes y complejos, representa un desafío para la oncología actual debido a su capacidad para desarrollar resistencia a las terapias dirigidas. Un equipo de científicos del Centro de Investigación del Cáncer (CIC, Universidad de Salamanca–CSIC–FICUS)1 ha identificado ahora nuevos mecanismos que explican cómo algunos de estos tumores de mama luminal logran escapar a los tratamientos hormonales. 

Mediante experimentos con células y modelos animales, los investigadores, liderados por el Dr. Antoni Hurtado y la Dra. Sandra López, del Grupo de Genómica Funcional del Cáncer y del Grupo de Regulación del Ciclo Celular, han visto que ciertas señales de crecimiento pueden reprogramar el comportamiento del tumor, haciéndolo menos dependiente de las hormonas -es decir, capaz de seguir creciendo incluso cuando se bloquea la acción hormonal- y más difícil de tratar. 

Así, el trabajo aporta información clave sobre las bases moleculares de esa resistencia y abre nuevas vías para anticipar qué pacientes pueden beneficiarse de combinaciones terapéuticas y disminuir la tasa de recaídas. Las conclusiones de esta investigación se han publicado en la revista Nucleic Acids Research.

FOXA1, una “llave maestra” en el control del crecimiento tumoral

El estudio se centra en FOXA1, una proteína que actúa como un interruptor maestro dentro de las células tumorales, ya que controla la actividad de los genes regulados por el Receptor de Estrógenos (ER).

Los investigadores demostraron que la localización y la actividad de FOXA1 dependen de su estado de acetilación y de su interacción con las vías HER2 y HER3, receptores conocidos por su papel en la generación de resistencias a las terapias dirigidas contra el ER.

Según los autores, esta interacción puede favorecer la resistencia al tratamiento hormonal y explicar por qué algunos tumores de mama luminal dejan de responder a fármacos habituales como el fulvestrant.

Una modificación química que cambia el comportamiento del tumor

Los científicos descubrieron que la función de FOXA1 está regulada por un proceso químico llamado acetilación, mediante el cual se añade un grupo funcional (grupo acetilo) a la proteína. Esta modificación altera su forma y su capacidad para unirse al ADN, modificando su función como regulador génico.

El estudio demuestra que la acetilación o desacetilación de FOXA1 determina su localización en el genoma y su comportamiento en función de las señales enviadas por los receptores HER2 y HER3, situados en la superficie celular. Estas señales activan rutas moleculares que pueden favorecer la resistencia a los tratamientos dirigidos contra el Receptor de Estrógenos (ER).

Mediante modelos celulares y animales, el equipo comprobó que la activación de HER2/HER3 provoca la desacetilación de FOXA1, lo que le permite escapar al control hormonal y activar genes asociados a peor pronóstico y menor respuesta a la terapia.

Entre los tratamientos afectados se encuentra el fulvestrant, uno de los fármacos clave en el abordaje del cáncer de mama luminal.

El trabajo también identifica a HDAC2, una enzima desacetilasa, como actor clave en este proceso y mediadora de la señalización de HER2/3, lo que la convierte en una potencial diana terapéutica.

Nuevas estrategias para superar la resistencia a los tratamientos hormonales

Los hallazgos del estudio tienen una gran relevancia clínica. En particular, la combinación de terapias dirigidas contra la señalización de HER2/3 y el Receptor de Estrógenos (ER) ha mostrado capacidad para revertir la resistencia en tumores HER2-low, un subtipo de cáncer de mama de conocimiento limitado.

Asimismo, el uso de inhibidores selectivos de histona desacetilasas (HDAC), como la romidepsina, ha logrado restaurar el control hormonal del crecimiento de las células tumorales, lo que abre el camino hacia ensayos clínicos más personalizados y nuevas combinaciones terapéuticas.

El Dr. Antoni Hurtado, investigador principal del CIC, destacó que “estos resultados nos acercan a una medicina personalizada en el cáncer de mama, permitiendo anticipar qué pacientes van a beneficiarse de combinaciones terapéuticas y disminuir la tasa de recaídas tras los tratamientos hormonales. Es especialmente relevante para los tumores HER2-low, cuyo conocimiento es más limitado”.

Este hallazgo se enmarca en una colaboración con el Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer (CSIC–Universidad de Salamanca), el Institute of Biosciences (Universidad de Oslo) y el Institute for Cancer Research (Norwegian Radium Hospital), entre otros centros de referencia europeos. El proyecto ha contado con financiación del programa Horizon 2020 de la Unión Europea y del Ministerio de Ciencia y Tecnología del Gobierno de España.