Síndrome de Usher

Descrito por el oftalmólogo británico Charles Usher en 1914, el síndrome de Usher supone la principal causa genética de sordera y ceguera combinadas ya que, aunque bastante heterogéneo, se caracteriza porque los afectados nacen con hipoacusia neurosensorial y retinosis pigmentaria: pérdida progresiva de la visión que comienza por ceguera nocturna y va desencadenando una disminución de la visión periférica. Además, también se puede ver afectada la función vestibular (el equilibrio).

Qué es el síndrome de Usher

El síndrome de Usher es considerado una enfermedad rara. José María Millán, doctor en Ciencias Biológicas por la Universidad de Valencia, investigador principal del Grupo de Investigación en Biomedicina Molecular, Celular y Genómica del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (ISS), investigador Principal de la Unidad 755 del CIBER de Enfermedades Raras y miembro investigador de Usher Syndrome Coalition señala que: “Su prevalencia está estimada en alrededor de 4 casos cada 100.000”. Pero añade que “lamentablemente en España no hay un registro de pacientes de Usher”. De hecho, según Usher Syndrome Coaliton, de las 400.000 personas que se estima que viven con síndrome de Usher en el mundo, los investigadores están en contacto con menos del 1%.

Al ser una patología que afecta a dos sentidos primordiales: vista y oído, supone un importante impacto para las personas que la padecen. Paulatinamente van experimentando diversos grados de pérdida auditiva y visual que les van presentando constantes desafíos en su día a día.

Los niños, lo primero que encuentran debido a la discapacidad auditiva son dificultades en la adquisición del lenguaje. Pero además se pueden dar retrasos en ciertos hitos del desarrollo como en el control de la cabeza, la sedestación o el inicio de la marcha. Evidentemente, la enfermedad influye también en el ámbito escolar. Las ayudas auditivas en estos primeros años son imprescindibles.

En la adolescencia y etapa adulta, y según esos grados afectación, tienen que ir recurriendo a distintas ayudas visuales. Según el doctor Ignasi Jürgens, especialista en retina y patología vitreorretiniana, y director Médico del Institut Català de Retina (ICR): “Es importante que las personas afectadas reciban apoyo para adaptarse correctamente a la pérdida de visión. Existen aparatos y terapias de rehabilitación de baja visión que pueden ser de ayuda”.

Y es que hay que destacar que muchos de estos pacientes pasan por procesos depresivos hasta que logran ir aceptando su dura situación. El 16 de septiembre se celebra el Día Mundial del Síndrome de Usher, lo que supone una cita anual imprescindible para dar visibilidad a la enfermedad y comprender todo lo que conlleva. Porque, tal y como asevera el doctor Millán, “lo que no se conoce, no existe”.

Tipos y subtipos de síndrome de Usher

Clásicamente, el síndrome de Usher se divide en tres tipos clínicos, dependiendo del momento de la aparición de los síntomas y de su gravedad. El síndrome de Usher tipo 1 conlleva una pérdida de audición severa desde el nacimiento, notables problemas de equilibrio y retinosis pigmentaria, que genera pérdida de visión desde la infancia o adolescencia temprana.

En el síndrome de tipo 2, la sordera es de moderada a grave, no hay afectación del equilibrio y la retinosis pigmentaria se suele diagnosticar en la adolescencia tardía.
José María Millán, investigador Principal de la Unidad 755 del CIBER de Enfermedades Raras y miembro investigador de Usher Syndrome Coalition indica que “el tipo 1 es el más grave y que en el 2 la hipoacusia se mantiene bastante estable a lo largo del tiempo. Ambos, son los más frecuentes”.

Por su parte, el síndrome de Usher tipo 3 es muy poco habitual en la población española: “Supone menos del cinco por ciento de los casos. Se da más entre la población finlandesa y judía asquenazi y digamos que se presenta como un tipo 2 y de repente pasa a tipo 1. La hipoacusia es leve-moderada al principio pero alrededor de la cuarta década de vida se produce una pérdida muy rápida y se convierte en una hipoacusia profunda. La retinosis pigmentaria aparece después de la adolescencia y pueden tener o no problemas de equilibrio”, aclara el doctor Millán.

Además, algunos estudios están revelando un tipo 4 del síndrome, asociado al gen ARSG, pero José María Millán lo considera “una creación muy reciente. Clásicamente son sólo los tres”. Y el experto añade: “También hay lo que llamamos síndromes de Usher atípicos que son hipoacusias asociadas a retinosis pigmentarias, pero que no cumplen ninguno de los demás criterios claros”.

A su vez, cada tipo de síndrome de Usher presenta subtipos, según las mutaciones en genes específicos. Los Institutos Nacionales de Salud norteamericanos (NIH por sus siglas en inglés) describen hasta 18, siendo el Síndrome de Usher 1B, causado por mutaciones en el gen MYO7A, uno de los mayoritarios.

El doctor José María Millán confiesa que “clásicamente se han descrito 10 genes implicados, pero hay dudas. No nos ponemos de acuerdo. Por ejemplo, el CIB2 algunos dicen que sólo produce sordera. Luego hay un gen para el tipo 3 que es de familias consanguíneas como los Amish o los Menonitas que tienen retinosis pigmentaria, sordera y mil cosas más. Para mí eso no es Usher. También dicen que el gen PDZD7 podría alterar el fenotipo del USH2A… Es toda una maraña de genes que producen proteínas muy distintas. Están todos en lo que se llama el interactoma Usher: interactúan unos con otros y siempre alrededor del cilio”.

Diagnóstico del síndrome de Usher y abordaje genético

La genética es un factor esencial (y complejo) para entender el síndrome de Usher. En primer lugar, se trata de una enfermedad autosómica recesiva, es decir, la heredamos de los dos padres. En palabras de José María Millán, “todos tenemos dos copias de cada gen, una del padre y otra de la madre. En el síndrome de Usher las dos están mutadas”.
Además, esta enfermedad se considera una ciliopatía, ya que sus síntomas se explican porque los genes que están alterados participan en la formación o mantenimiento de los cilios. “Los fotorreceptores de la retina (células encargadas de recibir la luz) tienen un cilio; cuando se produce una mutación en uno de estos genes, el fotorreceptor va degenerando. Lo mismo sucede en la formación del órgano de Corti, encargado de recibir las vibraciones de sonido. Este órgano tiene un cilio que se ocupa prenatalmente de organizarlo y en un niño con Usher, al nacimiento, ya está desectructurado. Por último, en el oído interno hay células que mantienen el equilibrio y también tienen cilios. Así, la mutación en uno de estos genes, produce las tres cosas a la vez: pérdida de audición y de visión, y, en ocasiones, alteración del equilibrio”, detalla el doctor Millán.

A esto se suma que la heterogeneidad tanto clínica como genética de este síndrome se debe a que la afectación depende de la función que tenga el gen mutado en el cilio concreto. “Cada gen produce una proteína, de naturalezas muy diferentes, pero todas implicadas de alguna manera en el cilio. Algunas lo afectan más gravemente y otras, menos”, aclara el experto.
Por último, y sin la gravedad y trascendencia que supone el déficit auditivo y visual, los cilios también afectan a otros sentidos: “estos cilios están en la piel y hemos visto que los pacientes con síndrome de Usher tienen alterado de alguna manera el tacto y también el olfato”, añade José María Millán.

De este modo es fundamental que todos los pacientes tengan un informe genético. En primer lugar sirve para confirmar el diagnóstico clínico, pero también es necesario para “hacer un asesoramiento genético de cara a tener hijos. Si la pareja de un portador sano también es portadora, se puede hacer un diagnóstico prenatal o un diagnóstico preimplantacional para evitar la recurrencia de la enfermedad”, indica el investigador Millán. Aunque también advierte que: “el problema de los test genéticos es que en España no existe la especialidad de genética clínica. Es el único país de la UE, junto con Chipre, que no la tiene. En breve saldrá en el BOE una cartera de servicios de genética para enfermedades oculares que nos ha pedido el Ministerio de Sanidad, que obligará a todas las CC.AA a hacer el estudio genético cuando haya sospecha, en este caso, de síndrome de Usher”.

Finalmente, tener un diagnóstico genético es fundamental para posibles futuros tratamientos, las llamadas terapias génicas.

La afectación de la función visual en el USher

“Las distrofias hereditarias de la retina (DHR) comprenden un grupo muy heterogéneo de enfermedades que producen degeneración de células de la retina, incluyendo principalmente los fotorreceptores y el epitelio pigmentario de la retina, y que conducen en la mayoría de los casos a una pérdida progresiva de la agudeza visual hasta producir ceguera” explica el neurólogo Francisco Javier Díaz Corrales, Investigador Principal del Grupo de Degeneración de la Retina en el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER).

La retinosis pigmentaria es la distrofia de retina más común, suponiendo más del 80% de los casos y según admite la Academia Americana de Oftalmología, hay más de 100 genes que la causan.

Ignasi Jürgens, especialista en retina y patología vitreorretiniana, y director Médico del Institut Català de Retina (ICR), la define como “un tipo de distrofia hereditaria que afecta a la retina y provoca una pérdida lenta de visión en los dos ojos. Empieza con la pérdida de visión nocturna y periférica y suele acabar provocando ceguera”. Así, los pacientes con Usher van experimentando una disminución progresiva de la visión periférica, debido a la afectación de los bastones, denominada visión en túnel.

Normalmente los conos (responsables de la visión central) no suelen verse afectados, aunque en estadios finales puede haber una atrofia general de la retina.

Además, los pacientes con síndrome de Usher también pueden sufrir otros problemas oculares. “Algunos desarrollan una inflamación de la parte central de la retina (edema macular) y pueden beneficiarse de cierto tipo de gotas oculares o medicamentos tomados por vía oral. También puede haber un desarrollo precoz de cataratas que puede ser tratado con cirugía”, explica el doctor Jürgens.

Tratamiento del síndrome de Usher y estilo de vida

El síndrome de Usher es una enfermedad que, al afectar primero al oído y después a la vista (y también a veces al equilibrio) supone un impacto inicial importante y un esfuerzo de adaptación constante para los que la padecen y para sus familias. Ni para el déficit auditivo ni para el visual (ni para el vestibular) hay una cura, pero sí que para abordar el primero existen los audífonos, en el caso de menos pérdidas, y los implantes cocleares, en sorderas más graves (especialmente en los casos de Síndrome de Usher tipo 1).

El doctor en Ciencias Biológicas José María Millán señala que: “Los pacientes con Usher tipo 2 suelen llevar audífonos. Los implantes cocleares, si se colocan muy pronto, van muy bien, pero hay muchos casos en los que no se pueden poner”. Así, aunque la discapacidad sigue estando ahí, estos dispositivos dotan a los afectados de una audición que les permite desenvolverse en el día a día e integrarse en la sociedad oyente. Por eso es fundamental que se les coloquen desde edades lo más tempranas posibles.

Pero el gran reto del síndrome de Usher es la pérdida de visión. Ante la falta de una cura, lo que se recomienda a los afectados es que cuiden su estilo de vida. “Que eviten fumar, porque el tabaco (la nicotina) es muy malo para todo pero para la retina en particular; una alimentación saludable (rica en antioxidantes ) y hacer un ejercicio moderado para evitar el estrés oxidativo”, expone el doctor Millán.

Por su parte, el doctor Ignasi Jürgens del (ICR) señala: “Cuando la enfermedad se manifiesta, se recomiendan medidas como el uso de gafas de sol para proteger la retina de los rayos ultravioletas, así como realizar controles periódicos con un especialista para evitar desarrollar factores de riesgo asociados”.

Además, también se indican los llamados nutracéuticos, respetando las edades recomendadas, que “llevan sustancias que combaten ese estrés oxidativo y la inflamación crónica de la retina que, independientemente del gen mutado, conducen a la muerte de los fotorreceptores. No curan pero está comprobado que ralentizan la progresión de la enfermedad. Es muy importante tener la retina lo más saludable posible mediante factores neurotróficos para lo que venga, para futuras terapias. Yo les diría a los pacientes que no se den por vencidos, que la cuiden porque nunca se sabe lo que está por venir. Se están haciendo avances muy importantes y a un paso muy rápido, pero todas estas terapias avanzadas (génica, celular, edición génica, ingeniería de tejidos…) cuando la retina está muy mal no van a servir”, sentencia el investigador valenciano.

Ya hay algunos de estos suplementos orales en el mercado y se están haciendo varios estudios y ensayos clínicos con N-acetilcisteína (NAC) y con N-acetilcisteína amida (NACA) que se muestran muy prometedores.

Opciones terapéuticas de futuro para el síndrome de Usher

Tal y como admite José María Millán, investigador principal del Grupo de Investigación en Biomedicina Molecular, Celular y Genómica del ISS La Fe, “hasta ahora en España no ha habido mucho interés en la investigación del Síndrome de Usher. Hay mucho desconocimiento y el problema de estas enfermedades que son poco frecuentes es que al principio de los ensayos clínicos (Fase I y II, que son en las que se evalúa la seguridad y que no haya ningún efecto adverso) entran muy pocos pacientes, 10 o 15. Y además están muy descentralizados, se reparten entre distintos países”.

A pesar de ello y aunque EE.UU y otros países europeos llevan mucho de adelanto, en España se están comenzando a producir avances para abordar el problema de la retinosis pigmentaria que conlleva este síndrome. Con la aprobación en nuestro país de la primera terapia génica para tratar un tipo concreto de distrofia hereditaria de la retina producida por la mutación del gen RPE65 “los oftalmólogos han visto que es importante la genética y que pueden tratar estos síndromes”, admite el doctor Millán”.

En palabras del neurólogo Francisco Javier Díaz Corrales, investigador principal del CABIMER: “a raíz de los resultados tan prometedores de los ensayos clínicos para tratar otras distrofias hereditarias de retina (DHR) que no tenían cura o tratamientos, como la amaurosis congénita de Leber, actualmente existen muchos recursos invertidos y se ha adquirido tanta experiencia en el desarrollo de este tipo de nuevas terapias que los tiempos que se requerían para llegar hasta la clínica se están acortando en una manera sustancial”.

Hay varias posibilidades en cuanto a opciones terapéuticas, pero dependen del estado en el que se encuentre la retina. Según el investigador Millán: “En los primeros estadios, las terapias farmacológicas ayudan a evitar el proceso inflamatorio y el estrés oxidativo. Ahí, mientras la retina está lo suficientemente bien, lo ideal sería la terapia génica (cuanto antes se aplique, mejor va a actuar). Cuando la retina ya está más desestructurada y han desaparecido los fotorreceptores, la terapia génica no tiene ningún sentido porque puedes poner el gen, pero si ya no está la célula donde tiene que actuar, no sirve para nada. Entonces entraría la terapia celular: conseguir crear fotorreceptores y trasplantarlos en la retina”.
En este sentido, las terapias celulares y las génicas podrían ser complementarias. Aunque, “el problema de la terapia celular es que si vas a crear fotorreceptores de tus propias células, para evitar el rechazo, estas células van a tener el defecto, la mutación. Con lo cual tendrías que hacer terapia génica sobre esas, para eliminar el defecto y luego ya trasplantarlas”, explica José María Millán.

Y la última opción según este experto serían los microchips de retina, “si ya no queda ningún resto de visión”. Aunque el doctor experto en retina Ignasi Jürgens, reconoce que: “las implantaciones de microchips en la retina para permitir la visión artificial no han sido tratamientos satisfactorios”.

Francisco Díaz Corrales especifica que: “En el caso de estadios más avanzados de la enfermedad, la terapia celular de remplazo pudiera ser más útil, pero aún estamos distantes de poder producir aproximaciones de terapia celular de remplazo que sean efectivas y seguras para tratar las distrofias hereditarias de retina. Existen otros tipos de terapia celular que buscan introducir células con capacidad de generar factores tróficos que puedan, de alguna forma, preservar y mantener a los fotorreceptores que aún quedan en la retina de los pacientes”.

Las terapias génicas para tratar el síndrome de Usher, en auge

La esperanza de una cura para la retinosis pigmentaria que tienen los afectados por Síndrome de Usher va aumentando principalmente gracias a las terapias génicas. Hay una auténtica revolución a nivel internacional y España ya está formando parte de investigaciones al respecto. En varias comunidades autónomas se están haciendo estudios clínicos sobre retinosis pigmentaria, por ejemplo, la madrileña Fundación Jiménez Díaz ha participado en un proyecto de terapia génica intraocular para tratar el síndrome de Usher asociado al gen MYO7A.

Así lo expone Francisco Javier Díaz Corrales, neurólogo del CABIMER: “Actualmente, la terapia génica está surgiendo como una alternativa terapéutica segura y eficaz para tratar las patologías degenerativas de la retina. Consiste en realizar la transferencia de material genético a una célula que esté funcionando de forma defectuosa debido a una mutación. El material genético que se transfiere tiene la finalidad de restablecer la función normal de las células afectadas por el déficit de una proteína normal causado por la mutación, o también evitar los efectos perjudiciales que se pudieran producir por las proteínas anormales sintetizadas como consecuencia de las mutaciones. Para realizar la transferencia del material genético a las células afectadas se utilizan principalmente vectores virales modificados genéticamente que tienen la capacidad de infectar las células pero no de multiplicarse” .

Sin embargo, este experto apunta que aún hay mucho que evolucionar: “el número de ensayos clínicos de terapias avanzadas para tratar la DHR en España se ha incrementado en los últimos años, así que aunque aún nos queda un largo camino por recorrer, estamos avanzando adquiriendo experiencia, formando personal en los hospitales e incluso acondicionando instalaciones para poder llevar a cabo este tipo de ensayos clínicos tan complejos”.

Para encontrar cura a este tipo de enfermedades raras y tan heterogéneas lo ideal serían terapias que abarquen el mayor número de genes posibles y que tengan los menores efectos secundarios. Así en nuestro país ya están surgiendo ciertos proyectos novedosos, como es el caso de `Desarrollo de un nuevo vector no viral polivalente para terapia génica de DHR (NeurAll Project)´, que ha ganado el premio FUNDALUCE (Fundación Lucha Contra la Ceguera), que atiende a la financiación de proyectos de investigación sobre posibles estrategias terapéuticas concretas en el campo de la retinosis pigmentaria.

Francisco Javier Díaz Corrales y la Dra. Silvia Hernández Ainsa lideran este proyecto. El Dr. Díaz Corrales explica: “consiste en desarrollar un nuevo vector no viral basado en nanopartículas que pudieran permitir, con pequeñas modificaciones, adaptarse a la entrega de genes en tejidos de la retina y que pudieran ser útiles para diferentes DHR, independientemente de la mutación que cause la enfermedad. En un primer momento debemos comprobar que estas nanopartículas son lo suficientemente seguras y eficaces para tratar dos tipos de DHR: una de tipo autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen CRB1; y otra sindrómica causada por mutaciones en el gen PANK2”. Precisamente este es el resultado de la colaboración entre los investigadores y las asociaciones de pacientes CRB1 y ENACH asociación, que han trabajado duramente para impulsar esta investigación y poder lograr un tratamiento que se pueda extender a sus distrofias de retina y a las de muchos más síndromes y patologías.

El doctor José María Millán reconoce que: “los vectores no virales que se están empezando a desarrollar ahora son muy interesantes. Los genes de Usher son generalmente muy grandes y no caben en los vectores víricos habituales que se utilizan, por lo que este proyecto va a usar nanopartículas mesoporosas de sílice y al vector le puedes meter el gen que quieras”.
Así lo ratifica el investigador Díaz Corrales: “en principio uno de los objetivos de nuestro proyecto es que las nanopartículas sean lo suficientemente flexibles para poder adaptarse para la liberación de otros genes terapéuticos. Por ello, en nuestro plan futuro estaría también incluir algunos de los genes que causan el síndrome de Usher para probar la eficacia y seguridad de nuestros vectores no virales”.

Asociaciones de pacientes con síndrome de usher

Ante una enfermedad rara como es el síndrome de Usher, son imprescindibles las asociaciones, que aportan asesoramiento y, sobre todo, apoyo emocional. Además, hacen una labor muy importante fomentando la investigación y empujando económicamente varios proyectos que, por ser para enfermedades minoritarias, habitualmente cuesta mucho que reciban financiación.

A nivel mundial hay varias organizaciones de mayor o menor entidad, como Usher Syndrome Coalition, la Fundación Usher2020, Usher Syndrome Ireland o Stichting Ushersyndroom, entre otras.

En España, aunque hay diversas asociaciones y federaciones sobre retinosis pigmentaria y sordera (y también conjuntas de sordoceguera), no ha existido una organización específica para el síndrome de Usher hasta hace muy, muy poco. Se trata de la recién consolidada Fundación Save Sight Now Europe, presente ahora en España, Suiza y Estados Unidos, que trabaja para encontrar un tratamiento para el Usher 1B (ya apoya cinco proyectos de investigación concretos).

Además, junto con otras organizaciones de enfermedades de la retina, pretende “reunir todos los datos de los pacientes para poder tener una gran y única base de información de los casos, y que luego las farmacéuticas puedan recurrir a ella para hacer el camino mucho más corto”, declara Berta Adell, presidenta de la Fundación. “Es esencial la colaboración de las familias, que vayan actualizando los datos y que estén informados y atentos sobre lo que ellos pueden aportar. Es algo muy básico que hoy por hoy no se está haciendo de forma unificada, ya que los registros nacionales e internacionales que hay están diseminados o los afectados los desconocen”, remata Berta.

También se da visibilidad al síndrome y se lucha por la investigación mediante otras iniciativas como ´La Mirada de Julia´, sobre Síndrome de Usher 1C, una variante más rara aún en nuestro país.
Además, afectados y familias se mantienen en contacto mediante grupos de WhatsApp donde se resuelven dudas, se comparten inquietudes o se ponen en marcha iniciativas para recaudar fondos que apoyen las investigaciones presentes o futuras.
En definitiva, el objetivo es impulsar la comunidad Usher y luchar por encontrar tratamientos para estos pacientes que normalmente se sienten bastante abandonados y que, en el caso de la visión, viven una carrera contrarreloj para no llegar a la ceguera.

* Amparo Luque, autora de este artículo, es periodista y madre de Julia, niña afectada por el Síndrome de Usher 1C