Así mejora el ejercicio la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer

La práctica de ejercicio ha demostrado su eficacia para prevenir algunos tipos de cáncer o para mejorar su pronóstico1 y por eso es una de las recomendaciones destinadas a mejorar la salud de la población general. Ahora, una nueva investigación de la Universidad de Pittsburgh2 ha revelado, por primera vez, cómo la actividad física puede mejorar los resultados frente al cáncer y potenciar la respuesta a la inmunoterapia en ratones, gracias a los cambios que desencadena en la microbiota intestinal.

Los resultados se han publicado en la revista Cell3 y muestran que estos beneficios están relacionados con un compuesto específico denominado formiato que generan las bacterias intestinales tras el ejercicio físico. Además, los investigadores observaron que niveles elevados de este metabolito también se asocian a una evolución más favorable en pacientes con melanoma.

“Sabíamos que el ejercicio aumenta la eficacia de las inmunoterapias contra el cáncer y también que el ejercicio altera el microbioma en ratones y humanos”, afirmó la autora principal, Marlies Meisel, profesora adjunta de inmunología de la Facultad de Medicina y afiliada al Centro Oncológico Hillman de UPMC en una nota publicada por la universidad.

“Este estudio conecta estos puntos al demostrar cómo los cambios inducidos por el ejercicio en el microbioma intestinal fortalecen el sistema inmunitario y mejoran la eficacia de la inmunoterapia mediante el formiato. Estos hallazgos abren la puerta a nuevas estrategias terapéuticas dirigidas al microbioma”, añade.

Beneficios del ejercicio contra el cáncer asociados al microbioma

La investigación, liderada por Catherine Phelps, estudiante de doctorado en Microbiología e Inmunología en el laboratorio de Meisel, comenzó comparando ratones que hicieron ejercicio de forma regular durante cuatro semanas con otros que permanecieron inactivos. Los animales activos presentaron tumores más pequeños y mayor supervivencia al ser expuestos a un melanoma agresivo.

Sin embargo, estos efectos desaparecieron cuando se utilizaban ratones sin microbiota o cuando se administraban antibióticos que eliminaban sus bacterias intestinales. “Cuando eliminamos los microbios de la ecuación, el ejercicio dejó de tener efecto sobre el desarrollo de cáncer en ratones”, afirmó Phelps. “Nos sorprendió observar una señal tan clara de que los efectos beneficiosos del ejercicio se debían al microbioma”.

Posteriormente, el equipo demostró que no eran las bacterias en sí las responsables de estos efectos, sino los compuestos que producían. Usando una herramienta de aprendizaje automático llamada ‘Significant Latent Factor Interaction Discovery and Exploration’, analizaron las vías metabólicas implicadas y detectaron que el formiato era el metabolito clave.

Experimentos adicionales revelaron que el formiato potencia la acción de las células T CD8, fundamentales para eliminar las células tumorales. En modelos murinos de melanoma, adenocarcinoma y linfoma, la administración oral diaria de formiato ralentizó significativamente el crecimiento de los tumores y aumentó la supervivencia. Además, el formiato también mejoró la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario en ratones con melanoma.

“En el futuro, el formiato podría investigarse como terapia adyuvante para mejorar la respuesta a la inmunoterapia en pacientes que no responden bien”

“Es realmente emocionante identificar un metabolito bacteriano específico que imita los efectos del ejercicio en ratones”, afirmó Meisel. “En el futuro, el formiato podría investigarse como terapia adyuvante para mejorar la respuesta a la inmunoterapia en pacientes que no responden bien”.

Para determinar si sus hallazgos se podían aplicar en humanos, los investigadores analizaron muestras de pacientes con melanoma avanzado tratados con inmunoterapia. Aquellos con niveles más altos de formiato en sangre mostraban una mayor supervivencia libre de progresión que los que tenían niveles bajos.

Además, al realizar trasplantes fecales en ratones –utilizando muestras de personas con altos o bajos niveles de formiato–, observaron que los animales que recibieron microbiota rica en formiato tenían una mayor actividad de células T y controlaban mejor el crecimiento del tumor.

Aunque ya se está explorando el trasplante fecal como tratamiento para mejorar los resultados de la inmunoterapia en pacientes que no responden, aún no se entiende del todo por qué algunas muestras (“superdonantes”) funcionan mejor que otras.

Queremos describir biomarcadores metabólicos para identificar a estos superdonantes, ya que esto continúa siendo una incógnita”, dijo Meisel. “Actualmente, todo el mundo se centra en las especies bacterianas, pero nuestra investigación sugiere que no se trata solo de qué microbios están presentes, sino de qué están haciendo y qué metabolitos están produciendo”, concluye.