Revelan cómo eliminar células durmientes de cáncer de mama para evitar recaídas

La amenaza de que el cáncer de mama vuelva cuando todo parecía superado es, para miles de mujeres y hombres, una sombra persistente. Si bien la supervivencia al cáncer de mama continúa mejorando gracias a los avances en la detección y el tratamiento, cuando el cáncer de mama recae (o regresa después del tratamiento inicial), sigue siendo incurable. Para el 30 % de las mujeres y los hombres que recaen, la única opción es el tratamiento continuo e indefinido, que no puede eliminar el cáncer por completo. Algunos cánceres de mama, como el triple negativo y el HER2+, recurren en pocos años, mientras que otros, como el ER+, pueden hacerlo décadas después. 

La ciencia sabía desde hace años1 que algunas pacientes conservan en la médula ósea células tumorales diseminadas y latentes –también conocidas como células durmientes o enfermedad residual mínima–, capaces de reactivarse con el tiempo, incluso décadas después. Dado que no son células cancerosas "activas" y pueden estar diseminadas por todo el cuerpo, no se detectan en las pruebas de imagen estándar que se utilizan para detectar la recurrencia del cáncer de mama. Por ello, lo que no se había logrado era identificarlas en la práctica clínica y actuar contra ellas antes de que desencadenaran una metástasis. Un equipo de la Universidad de Pensilvania2 firma ahora en Nature Medicine la primera prueba de concepto que lo consigue. 

El estudio —publicado el 2 de septiembre de 20253— se apoya en una idea sencilla y potente: aprovechar la “siesta” del tumor para eliminarlo. En modelos de ratón, los autores demostraron que dos rutas biológicas sostienen ese estado latente, la autofagia y la señalización de mTOR, y que inhibirlas reduce las células residuales y mejora la supervivencia libre de recaída. 

La intervención comenzó por una fase de cribado: rastrear en médula ósea a supervivientes con exploraciones de imagen limpias para saber si albergaban células latentes, invisibles en las pruebas estándar. Solo quienes resultaban positivas entraban en CLEVER y recibían los fármacos hidroxicloroquina o everolimus —ambos ya aprobados para otras indicaciones— en monoterapia o en combinación, con la intención de “vaciar” ese reservorio silencioso. 

Con esa base, trasladaron el concepto a la clínica en el ensayo aleatorizado de fase II CLEVER. Reclutaron a 51 supervivientes de cáncer de mama —dentro de los cinco años desde el diagnóstico— en cuya médula ósea se detectaron células tumorales diseminadas mediante aspirado. Las participantes se asignaron a hidroxicloroquina, everolimus o la combinación de ambos, durante tres ciclos (aproximadamente seis meses de tratamiento). 

Los objetivos principales del ensayo fueron la viabilidad y la seguridad; como secundarios, la reducción/eliminación de células durmientes y la supervivencia libre de recaída. A los 42 meses de mediana de seguimiento, la supervivencia a tres años sin recaída fue del 91,7% con hidroxicloroquina, del 92,9% con everolimus y del 100% con la combinación. Solo una paciente interrumpió el tratamiento de forma temprana por toxicidad grado 3. 

En términos biológicos, el impacto fue notable: las probabilidades posteriores de que tres ciclos de hidroxicloroquina, everolimus o ambos redujeran o dejaran indetectables las células latentes —frente a observación— oscilaron entre el 98% y el 99,9%, con disminuciones estimadas del 80%, 78% y 87%, respectivamente. Además, cuanto menor era el número de células residuales, mayor era la probabilidad de mantenerse libre de recaída. 

Las pacientes con ERM tienen mayor probabilidad de sufrir recurrencia del cáncer de mama y una menor supervivencia general. “El temor persistente de que el cáncer regrese es algo que se cierne sobre muchas sobrevivientes de cáncer de mama después de celebrar el final del tratamiento”, dijo la investigadora principal Angela DeMichele, profesora en la Universidad de Pensilvania4.

"Actualmente, simplemente desconocemos si el cáncer de una persona volverá a aparecer o cuándo; ese es el problema que nos propusimos resolver. Nuestro estudio demuestra que prevenir la recurrencia mediante el monitoreo y la focalización de las células tumorales latentes es una estrategia muy prometedora, y espero que impulse más investigaciones en esta área", prosigue DeMichele. 

¿Por qué funcionan fármacos que no frenan bien tumores “en activo”? Porque las células dormidas no se comportan como las proliferativas. “Nuestra investigación demuestra que esta fase latente representa una oportunidad para intervenir y erradicar las células tumorales latentes antes de que puedan reaparecer como enfermedad metastásica”, afirmó Lewis Chodosh, autor sénior del trabajo. “Sorprendentemente, hemos descubierto que ciertos fármacos que no son eficaces contra cánceres en crecimiento activo pueden ser muy eficaces contra estas células latentes. Esto nos indica que la biología de las células tumorales latentes es muy diferente a la de las células cancerosas activas”.

En la fase preclínica de la última publicación de investigación, el equipo de Chodosh realizó una serie de experimentos en ratones para comprender mejor los mecanismos subyacentes. Demostraron que dos fármacos diferentes, aprobados por la FDA para tratar otras afecciones, podían eliminar eficazmente la enfermedad residual mínima (ERM) en ratones, lo que resulta en una mayor supervivencia sin recurrencia del cáncer. Los fármacos actúan sobre la autofagia y la señalización de mTOR, mecanismos clave que, según los investigadores, permiten que las células tumorales permanezcan latentes.

Añadir una nueva capa de prevención frente a recaídas

Los autores insisten en que se trata de un estudio pequeño y diseñado, ante todo, para demostrar posibilidad, seguridad y señales biológicas. No cambia de inmediato la práctica clínica: falta un ensayo definitivo, más grande y con objetivos de eficacia robustos, para confirmar si eliminar células “durmientes” se traduce en menos recaídas y más vidas ganadas. Aun así, el hecho de que el grupo en combinación alcanzara un 100% de supervivencia libre de recaída a tres años es, como mínimo, un mensaje de esperanza que justifica dar el siguiente paso. 

Ese “siguiente paso” ya está en marcha. El equipo está reclutando en ensayos de fase II más amplios para validar y extender los hallazgos, entre ellos PALAVY5 —que evalúa hidroxi­cloroquina o avelumab con o sin palbociclib en pacientes con receptores hormonales positivos que presentan células diseminadas— y ABBY, que prueba abemaciclib solo o combinado con hidroxicloroquina para reducir o eliminar esas células en médula ósea. 

Para las pacientes, lo relevante es que este enfoque no compite con los tratamientos estándar, sino que pretende añadir una “capa” de prevención cuando el tumor ya no es detectable por imagen. “Queremos ofrecer a las pacientes una mejor opción que la de esperar a ver qué pasa después de completar el tratamiento contra el cáncer de mama”, dijo DeMichele.

Si la estrategia se confirma, podría incorporarse como una nueva fase del recorrido terapéutico: primero curar el tumor visible; después, monitorizar y atacar las células invisibles que podrían reactivarlo. No sería la primera vez que la oncología cambia su mirada: de los tumores a su ecosistema, y ahora, también, a sus periodos de latencia. Por ahora, la prueba de concepto está sobre la mesa y publicada; el reto, convertirla en estándar. 

Fuente: Nature Medicine y University of Pennsylvania and Penn’s Perelman School of Medicine