Hallan evidencias de que la ELA tiene características de enfermedad autoinmune

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una grave enfermedad crónica y con resultado fatal par la que todavía no se ha encontrado una cura, y cuyas causas exactas se desconocen, aunque se han encontrado mutaciones genéticas asociadas a su aparición:  “Se considera que sólo el 10% de los casos se dan por mutaciones en algún gen de la treintena que se han asociado a la enfermedad y que se pueden transmitir de padres a hijos. El 90% de casos restantes se consideran formas de ELA esporádicas”1, según indica el Dr. Juan Alberto Ortega, investigador Ramón y Cajal y profesor ayudante del Departamento de Patología y Terapéutica Experimental de la Universidad de Barcelona.

Conocer las causas por las que se desarrolla una enfermedad es un primer paso clave para encontrar un tratamiento curativo. Ahora, un innovador estudio publicado en la revista Nature2 ha encontrado pruebas sólidas de que la actividad del sistema inmunitario podría estar directamente relacionada con enfermedades neurodegenerativas. En concreto, los investigadores han descubierto que ciertas células T del sistema inmunitario reaccionan frente a la proteína C9orf72, un hallazgo que hasta ahora se había asociado sobre todo con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), pero que ahora también se observa en casos de párkinson y alzhéimer.

El gen C9orf72 lleva años bajo la lupa porque sus alteraciones genéticas —en particular, una expansión anómala de repeticiones de nucleótidos— son una de las principales causas hereditarias de la ELA. Sin embargo, este nuevo trabajo va más allá y no se centra en la mutación genética en sí, sino en la respuesta autoinmune contra la proteína que produce el gen. Esto abre la puerta a la idea de que la inmunidad adaptativa desempeñe un papel mucho más amplio en la neurodegeneración.

Un hallazgo con implicaciones en otras enfermedades neurodegenerativas

El estudio ha sido realizado por científicos del Instituto de Inmunología de la Jolla en California3 (Estados Unidos) que  compararon las respuestas inmunológicas de pacientes con ELA, párkinson, alzhéimer y personas sanas. Los resultados mostraron que tanto los enfermos de párkinson como los de alzhéimer tenían una actividad elevada de células T contra los péptidos de C9orf72, algo que hasta ahora se creía exclusivo de la ELA. Esto sugiere que la autoinmunidad podría ser un mecanismo común a distintas enfermedades neurodegenerativas.

El estudio analizó las citoquinas, moléculas que reflejan la actividad inmunitaria. En párkinson y alzhéimer predominaba la producción de interferón-gamma (IFNγ), una señal clásica de inflamación. En cambio, en la ELA se observaron variaciones en la producción de interleucina-5 (IL-5), vinculada a respuestas inmunes más reguladoras o incluso de tipo alérgico. Esta diferencia cualitativa indica que cada enfermedad podría activar mecanismos inmunológicos distintos.

Los investigadores estimularon células T de pacientes con fragmentos sintéticos de la proteína C9orf72, lo que permitió medir de forma precisa su reactividad. Este enfoque demostró que el sistema inmunitario no solo reconoce la proteína, sino que genera respuestas que podrían empeorar la degeneración neuronal. Además, los distintos patrones de IFNγ e IL-5 podrían usarse como biomarcadores para diferenciar tipos de enfermedades neurodegenerativas.

“Este es el primer estudio que demuestra claramente que en las personas con ELA hay una reacción autoinmune que ataca a proteínas específicas asociadas con la enfermedad”, afirma el profesor Alessandro Sette, uno de los directores del estudio en una nota publicada por el centro. “La ELA tiene un componente autoinmune, y este estudio nos da pistas sobre por qué la enfermedad progresa tan rápidamente”, añade David Sulzer, del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia que ha coliderado el trabajo. “Esta investigación también nos ofrece una posible dirección para el tratamiento de la enfermedad”.

“Este es el primer estudio que demuestra claramente que en las personas con ELA hay una reacción autoinmune que ataca a proteínas específicas asociadas con la enfermedad”

Otra conclusión importante es la posibilidad de que exista una reactividad cruzada: que las mismas proteínas del propio organismo sean atacadas por células T en distintas enfermedades. Esto abre la puerta a terapias comunes basadas en la modulación inmunitaria, capaces de ralentizar la progresión o aliviar los síntomas.

Tradicionalmente, en enfermedades como el alzhéimer o el párkinson el papel de las células T se consideraba secundario. Este trabajo cuestiona esa visión y propone que la desregulación inmunitaria podría ser un factor activo en su desarrollo. A futuro, estrategias que regulen la actividad de estas células podrían convertirse en nuevas opciones terapéuticas. El estudio también deja abiertas preguntas clave: ¿es la muerte neuronal la que expone fragmentos de proteínas y desata un ataque autoinmune, o es el sistema inmunitario el que inicia el daño? Resolver este dilema será fundamental para entender qué ocurre primero en el proceso de neurodegeneración.

David Pozo Pérez, Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Sevilla, investigador principal en CABIMER (CSIC-US) en el Laboratorio de Neuroinmunología Celular y Molecular, ha afirmado en declaraciones a SMC España4 que este "estudio es relevante para los científicos que venimos apoyando un papel importante del sistema inmunológico en la historia natural de la ELA, tanto en su debut como en su severidad" y destaca que "demuestra formalmente, por primera vez y en humanos, una respuesta autoinmune mediada por linfocitos T CD4+, que reconocen como fuente de antigenicidad determinados epítopos derivados de diversas secuencias peptídicas correspondientes a la proteína C9orf72, cuyo gen presenta mutaciones en alrededor del 40 % de los casos de ELA familiar".

Este experto advierte, sin embargo, que "una patología con componentes autoinmunes no implica necesariamente que sea una patología autoinmune propiamente dicha, con lo que ello implica, como la diabetes tipo I, la esclerosis múltiple o el lupus, por ejemplo".  "Queda mucho por saber, desde la fuente de presentación de estos autoantígenos, al papel de estas respuestas alteradas del sistema inmunológico en el sistema nervioso central, pasando por los mecanismos de acción involucrados, pero, definitivamente, estos estudios ponen el foco en aquellas intervenciones basadas en una manipulación inteligente del sistema inmunológico en ELA, algo largamente sospechado por muchos", concluye.