El reparoma humano: un mapa de huellas de ADN que ayudará a tratar el cáncer

El ADN es una molécula que guarda nuestras instrucciones genéticas y que se rompe con más frecuencia de lo que pensamos debido a procesos normales de la célula, a la radiación solar, o incluso a consecuencia de algunos tratamientos médicos como la quimioterapia. Para sobrevivir, las células tienen que repararlo, pero esas reparaciones dejan huellas, como pequeñas cicatrices.

Ahora, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)1 han creado lo que llaman el “reparoma humano” (REPAIRome en inglés), una especie de catálogo que recoge todas las huellas o “cicatrices” que permanecen en nuestro ADN cuando se repara tras sufrir daños. Su trabajo se ha publicado en la prestigiosa revista Science2 y promete convertirse en una herramienta clave para diseñar tratamientos personalizados contra el cáncer.

El equipo del CNIO ha conseguido identificar y clasificar nada menos que 20.000 tipos diferentes de estas cicatrices, tantas como genes tiene el ser humano, y han reunido toda esta información en un portal web abierto a científicos de todo el mundo, convirtiéndolo en un recurso único. “Es un trabajo ambicioso, que esperamos que se convierta en un recurso verdaderamente útil en la investigación oncológica y también en la práctica clínica”, ha declarado Felipe Cortés, jefe del grupo de Topología y Roturas de ADN del CNIO y autor principal del trabajo, en una nota publicada por el centro.

Marcas en el ADN que ayudarán a personalizar tratamientos oncológicos

Esas marcas en el ADN no son aleatorias, sino que revelan tanto el tipo de daño que sufrió la molécula, como el mecanismo que la célula utilizó para repararla. En el caso del cáncer, esto es especialmente relevante, ya que muchos tratamientos funcionan precisamente provocando roturas en el ADN para destruir a las células tumorales.

El problema es que, con el tiempo, los tumores pueden aprender a reparar esas roturas y volverse resistentes. Con el reparoma humano, los investigadores podrán descifrar qué genes están implicados en cada tipo de reparación y encontrar maneras de adelantarse a esa resistencia, diseñando terapias más efectivas.

Para crear este catálogo, los científicos del CNIO fueron “apagando” uno a uno los 20.000 genes humanos en diferentes poblaciones de células. Después, usando la herramienta CRISPR, provocaron roturas en el ADN y observaron cómo quedaban las cicatrices tras la reparación. Gracias a un potente desarrollo tecnológico y computacional, pudieron analizar todas esas poblaciones de manera simultánea, lo que ha permitido un avance sin precedentes.

“Se ha generado una base de datos de enorme utilidad para el estudio de la reparación del ADN y su asociación de patrones específicos de mutaciones que se pueden encontrar en diferentes tumores”

El reparoma no es solo una base de datos: ya está dando frutos. Los investigadores han identificado proteínas nuevas que participan en la reparación del ADN y, además, han detectado un patrón de cicatrices asociado al cáncer de riñón y a condiciones de baja oxigenación en otros tumores. Estos hallazgos podrían abrir la puerta a futuras terapias específicas.

Una ayuda para mejorar la precisión y seguridad de la edición genética

El proyecto también tendrá impacto en la biotecnología y en la edición genética. Herramientas como CRISPR se basan en generar roturas en el ADN para introducir cambios, de modo que comprender mejor cómo se reparan esas roturas permitirá mejorar su precisión y seguridad.

“Comprender en profundidad cómo operan los mecanismos de reparación de las roturas de doble cadena (…) es un área de extraordinario interés, con implicaciones para la salud humana, incluyendo la biología y el tratamiento del cáncer, así como para nuestros esfuerzos hacia un control total de las tecnologías de edición genética CRISPR-Cas”, han escrito los autores en Science. El REPAIRome “es un recurso poderoso para la comunidad científica, y especialmente para aquellos interesados en la reparación DSB y el uso biotecnológico y médico de los sistemas CRISPR-Cas”, concluyen.

Andrés Aguilera, Catedrático de Genética en la Universidad de Sevilla y jefe del grupo Inestabilidad Genómica y Cáncer en el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), que no ha participado en el estudio, opina, según sus declaraciones a SMC España3, que los investigadores “no solo han logrado definir la huella dejada por las roturas cuando no funcionan genes y procesos específicos de reparación, sino que han descubierto nuevas funciones e interacciones genéticas de las proteínas de reparación, que deberán analizarse en profundidad en el futuro. Se ha generado una base de datos de enorme utilidad para el estudio de la reparación del ADN y su asociación de patrones específicos de mutaciones que se pueden encontrar en diferentes tumores”.