Descubren cómo frenar la progresión de la ELA al rejuvenecer las neuronas

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), al igual que otras patologías neurodegenerativas, suele manifestarse a partir de la mediana edad y la mayoría de los diagnósticos se dan entre los 55 y los 75 años. La enfermedad ataca a las neuronas motoras de la médula espinal, responsables del control de la mayoría de los músculos y, a medida que estas neuronas mueren, el paciente pierde progresivamente la capacidad de mover brazos y piernas, hablar y respirar sin ayuda mecánica.

Dado que el envejecimiento suele ser el detonante de muchas enfermedades neurodegenerativas, incluida la ELA, el investigador Hynek Wichterle, codirector del Centro de Neuronas Motoras de Columbia1 y profesor de patología y biología celular, planteó una hipótesis: ¿y si devolver a las neuronas vulnerables un estado más “joven” pudiera hacerlas más resistentes y frenar el avance de la enfermedad? Al principio, ni siquiera la propia investigadora posdoctoral de Wichterle creía que su idea para ralentizar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) pudiera funcionar.

“Cuando Hynek me lo propuso, pensé que era imposible y que quizá estaba perdiendo el tiempo”, recuerda Emily Lowry, hoy codirectora junto a él del Project ALS Therapeutics Core en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia, en una nota publicada por el centro. A pesar de sus desconfianzas iniciales, Lowry aceptó liderar el proyecto. Con el impulso inicial de la organización Project ALS, comenzaron las pruebas. Los primeros resultados no solo disiparon sus dudas, sino que convencieron a otros investigadores y atrajeron financiación de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).

En su estudio más reciente, publicado en Nature neuroscience2 y realizado en ratones con ELA, una terapia génica desarrollada por el equipo logró que las neuronas motoras recuperaran características más juveniles, resistieran mejor el daño y retrasaran la aparición de los síntomas. “Es la primera vez que las neuronas motoras se han rejuvenecido de cualquier forma”, afirma Wichterle. “Los resultados constituyen una prueba contundente de que podemos revertir las neuronas adultas a un estado más inmaduro sin comprometer su función normal”, añade.

Una vía para rejuvenecer las células sin que pierdan su función

Aunque todavía se enfrentan a retos para conseguir desarrollar una terapia rejuvenecedora para pacientes humanos, dice Lowry, “nuestra esperanza es que este trabajo abra la puerta a futuras terapias para enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad”. “Sabemos que incluso en personas que nacen con mutaciones que casi siempre causan ELA, las neuronas motoras no se degeneran durante varias décadas”, afirma Wichterle. “Es la evidencia más directa de que la neurona motora joven es mucho más resiliente frente a la enfermedad”.

Otros experimentos ya habían logrado rejuvenecer distintos tipos de células con un cóctel de cuatro proteínas, conocidas como factores de reprogramación de Yamanaka, capaces de devolver células maduras a un estado similar al de las células madre embrionarias. Sin embargo, un rejuvenecimiento excesivo podría impedir que las neuronas cumplan su función, provocando efectos indeseados como parálisis.

La clave, según descubrieron Wichterle y Lowry, era utilizar factores que las neuronas motoras ya emplean de forma natural durante su desarrollo. “Nos preguntamos: ¿qué tal si retrocedemos en el tiempo durante el desarrollo normal de una neurona motora para rejuvenecerla un poco?”, dice Lowry. “Queríamos neuronas motoras que se parecieran más a adolescentes que a embriones”.

“Nuestra esperanza es que este trabajo abra la puerta a futuras terapias para enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad”

Estudiando su maduración, detectaron que en las primeras fases se activan dos factores de transcripción –ISL1 y LHX– que regulan la actividad de numerosos genes. Reactivar estos factores en neuronas adultas permitió devolverles parte de su programa juvenil, lo que en ratones bastó para reducir los síntomas de la ELA sin alterar el funcionamiento de las neuronas sanas.

Para activar estos factores en los ratones, el equipo utilizó un virus modificado capaz de llevar los genes directamente a las neuronas motoras vulnerables. Esta herramienta, desarrollada en el laboratorio por la investigadora Tulsi Patel (ahora profesora en la Universidad Rutgers), resultó clave para que la terapia llegara de forma selectiva a las células afectadas.

En humanos, un enfoque similar podría ser posible, aunque con retos técnicos importantes. Por eso, el equipo se centra ahora en entender en detalle cómo estos factores devuelven la resiliencia a las neuronas adultas. “Ambos factores controlan unos 200 genes más en las neuronas motoras, pero es posible que solo uno o dos de esos genes sean suficientes y puedan ser tratados con un fármaco”, afirma Lowry. “Actualmente estamos considerando todas las posibilidades”.

Los investigadores esperan también encontrar mecanismos que funcionen en otros tipos de células dañadas en enfermedades neurodegenerativas asociadas a la edad, como el párkinson o el alzhéimer, donde las acumulaciones tóxicas desempeñan un papel clave. Como dice Lowry: “Todos buscamos la fuente de la juventud”.