Descubren cómo las variantes del COVID-19 burlan al sistema inmunitario

Investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y colaboradores han elaborado el mapa más completo hasta ahora sobre la forma en que los anticuerpos se adhieren al coronavirus SARS-CoV-2 –el patógeno responsable del COVID-19– y cómo ciertas mutaciones reducen esa capacidad. El trabajo se ha publicado en Cell Systems (Cell Press) y ayuda a explicar por qué variantes como Ómicron logran escapar de las defensas inmunitarias y ofrece pistas para diseñar terapias y vacunas más duraderas.

El equipo analizó más de un millar de estructuras tridimensionales que muestran anticuerpos unidos a la proteína espiga del virus, el principal blanco del sistema inmune. Los investigadores se basaron en esta información para crear un atlas estructural sin precedentes de los anticuerpos frente al COVID-19. Al evaluar todas las estructuras de manera conjunta por primera vez lograron obtener una imagen mucho más detallada de cómo el organismo reconoce el virus y de las estrategias que este utiliza para esquivar su respuesta defensiva.

“Se habían resuelto miles de estructuras por separado, pero nadie las había observado en conjunto”, ha explicad0 el autor principal, Yi Shi, PhD, profesor asociado de Ciencias Farmacológicas y director del Centro de Ingeniería de Proteínas y Terapias en Icahn Mount Sinai. “Al reunir todos estos datos, pudimos ver el panorama completo: qué partes del virus cubren los anticuerpos y cómo las mutaciones de variantes recientes como Ómicron pueden reducir esa protección. Esto nos da una visión más clara de los puntos fuertes y las limitaciones de nuestra inmunidad”.

Los investigadores comprobaron que los anticuerpos –incluidos muchos empleados en tratamientos clínicos– reconocen prácticamente todas las zonas accesibles del dominio de unión al receptor (RBD) de la espiga, una región clave del virus. Sin embargo, las mutaciones acumuladas en las variantes más recientes han debilitado en mayor o menor medida la unión de casi todos ellos. También observaron que, pese a sus diferencias, muchos anticuerpos se adhieren al virus de formas muy parecidas, lo que sugiere que existen pocas maneras realmente eficaces de neutralizarlo. Esta convergencia ayudaría a explicar, según los autores, la facilidad con la que el virus encuentra vías para escapar a la inmunidad.

Terapias más resistentes a la evolución viral para afrontar futuras pandemias

El estudio también pone de relieve el potencial de los nanocuerpos –pequeños fragmentos de anticuerpos muy estables– capaces de acceder a zonas profundas de la espiga que los anticuerpos convencionales no suelen alcanzar. Como estas regiones suelen permanecer prácticamente intactas incluso cuando el virus evoluciona, los nanocuerpos podrían ser una base prometedora para futuros antivirales.

“Nuestros resultados muestran los límites de los anticuerpos de los que dependemos actualmente”, señala Shi. “Aunque han sido muy eficaces, el virus sigue encontrando la forma de esquivarlos”. Para mantenerse por delante, añade Frank (Zirui) Feng, primer autor del estudio y estudiante del programa de Ciencia de Datos Biomédicos e IA de Mount Sinai, será necesario diseñar anticuerpos capaces de reconocer varias partes del virus a la vez y así dificultar su escape evolutivo.

Aunque esta investigación se centró en el RBD, los autores recalcan que mecanismos similares de evasión inmunitaria pueden estar ocurriendo en otras regiones del virus. También subrayan que esto no implica que las vacunas o la inmunidad natural hayan dejado de ser efectivas: la protección sigue siendo sólida gracias a la combinación de múltiples respuestas inmunes, incluso si algunos anticuerpos concretos pierden eficacia.

El nuevo objetivo del equipo será aplicar este enfoque estructural a otros virus con el fin de identificar principios comunes sobre cómo los anticuerpos reconocen sus objetivos. A largo plazo, esperan que estos conocimientos ayuden a desarrollar terapias más resistentes a la evolución viral y a mejorar la preparación ante futuras pandemias.

“El sistema inmunitario es muy adaptable, pero el virus también sabe cómo moverse”, señala el coautor Adolfo García-Sastre, profesor de Medicina y director del Instituto de Salud Global y Patógenos Emergentes en Icahn Mount Sinai. “Analizar cómo se unen los anticuerpos al virus y dónde fallan nos permite identificar sus puntos débiles. Esta información no solo aclara por qué algunos anticuerpos dejan de funcionar a medida que el virus cambia, sino que también orienta el diseño de terapias capaces de mantenerse un paso por delante”, concluye.