Crean PERT, una navaja suiza que permitirá tratar varias enfermedades raras

Un grupo de investigadores ha diseñado una estrategia de edición genética que es capaz de atacar una causa común presente en alrededor del 30% de las enfermedades raras. Este novedoso y prometedor sistema, que se ha comparado con una navaja suiza por la versatilidad de sus aplicaciones, podría ampliar de forma notable el acceso a terapias basadas en edición genética.

El equipo de científicos liderado por David Liu en el Broad Institute1 –uno de los referentes mundiales en este ámbito–, ha desarrollado un método que se podría convertir en un tratamiento único y aplicable a distintas patologías genéticas sin relación entre sí. Esto constituye un hito porque la mayoría de terapias de edición genética se diseñan específicamente para corregir una única mutación, lo que ralentiza su desarrollo y dificulta abordar la gran variedad de enfermedades raras que existen. La nueva técnica, bautizada como PERT (prime editing-mediated readthrough of premature termination codons), busca romper esa dinámica utilizando un único agente de edición capaz de ayudar a un número mucho mayor de pacientes.

“Nos entusiasma la posibilidad de desarrollar un único agente de edición genética que se convierta en un fármaco que pueda ayudar a muchos tipos diferentes de pacientes, evitando así la necesidad de invertir varios años y millones de dólares en el desarrollo de cada nuevo medicamento genético para cada individuo”, ha declarado Liu, miembro principal del instituto, profesor Richard Merkin y director del Instituto Merkin de Tecnologías Transformadoras en la Atención Médica en Broad, en una nota publicada por el centro.

Mutaciones sin sentido causan casi un tercio de las enfermedades raras

PERT se basa en prime editing –un método de edición preciso desarrollado en 2019 por el propio laboratorio de Liu2– para hacer frente a las llamadas “mutaciones sin sentido”, un tipo de alteraciones responsables de cerca de un tercio de las enfermedades raras que hacen que las células dejen de producir proteínas antes de tiempo, generando versiones incompletas y defectuosas.

En vez de corregir directamente cada una de estas mutaciones, para lo que sería necesario diseñar un editor específico para cada caso, PERT introduce una modificación distinta: proporciona a las células la capacidad de fabricar la proteína completa, aunque el gen contenga un codón de parada prematuro.

En un artículo publicado en Nature3, los científicos explican cómo probaron PERT en modelos celulares humanos de enfermedades como Batten, Tay-Sachs y Niemann-Pick tipo C1, así como en un modelo murino del síndrome de Hurler. En todos los casos, la tecnología permitió recuperar la producción de proteínas y atenuar los síntomas, sin efectos detectables fuera del objetivo ni toxicidad celular.

Los investigadores se centraron en un mecanismo común a muchas patologías genéticas. Cuando una célula fabrica una proteína, transcribe primero el ADN a ARN mensajero. Posteriormente, los ARNt leen esa secuencia y ensamblan los aminoácidos correspondientes. Un codón de parada –UAA, UAG o UGA– indica el final del proceso. Sin embargo, en numerosos trastornos, una mutación introduce de forma errónea este codón en mitad de la secuencia, interrumpiendo prematuramente la producción proteica.

El objetivo del equipo fue encontrar una manera de que las células pudieran ignorar estos codones prematuros y continuar la síntesis proteica con normalidad. Para ello recurrieron a los llamados ARNt supresores, capaces de “leer” esos codones de parada erróneos y añadir un aminoácido que permita continuar la traducción. Tras analizar decenas de miles de variantes, lograron diseñar un ARNt supresor especialmente eficaz. Después, optimizaron un sistema de prime editing para insertarlo directamente en el genoma, sustituyendo un ARNt redundante ya presente.

Una vez instalado, este ARNt supresor permite a las células generar proteínas completas, aunque el gen afectado contenga una mutación sin sentido. En los modelos celulares probados –Batten, Tay-Sachs y Niemann-Pick C1–, el equipo observó que la actividad enzimática se recuperaba entre un 20% y un 70% de lo normal, niveles considerados suficientes para mejorar los síntomas.

En el modelo de ratón con síndrome de Hurler, PERT logró restablecer alrededor del 6% de la actividad enzimática en órganos como cerebro, hígado y bazo, cantidades pequeñas pero suficientes para eliminar prácticamente todas las señales de la enfermedad en los tejidos analizados.

“Esperamos que esta investigación siente las bases para un ensayo clínico de PERT e inspire otras estrategias de edición genética de amplia aplicación, independientes de la enfermedad”, ha señalado Liu. “Si no es necesario centrarse en una mutación a la vez, el número de pacientes que podrían recibir tratamiento con un solo fármaco aumenta considerablemente. Esperamos que esto se traduzca en muchos más pacientes beneficiados, así como en mayores incentivos para desarrollar fármacos de edición genética para enfermedades raras”, concluye.