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Las causas de la enfermedad de Crohn son desconocidas y ninguna teoría es definitiva. La influencia genética es muy importante y aproximadamente el 20% de los enfermos tienen familiares afectados por este trastorno; se puede decir que el factor de riesgo más importante para desarrollar una enfermedad inflamatoria intestinal es tener un familiar que padece la enfermedad. Se han determinado al menos tres mutaciones del gen NOD2/CARD15, que es especifico para la enfermedad de Crohn, y que determina una respuesta alterada a las bacterias de lo que se denomina la microbiota intestinal (la gran variedad de especies bacterianas que habitan en el intestino).

Las personas afectadas tienen un sistema inmunitario que reacciona de forma exagerada ante virus o bacterias que llegan al intestino, provocando la reacción inflamatoria de todo el grosor de las paredes intestinales, donde se forman cicatrices. Lo que todavía no se ha identificado es si alguna especie de microorganismo está más directamente implicado que otro.

Por otro lado, se ha demostrado que el tabaco aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad de Crohn, y que además empeora la evolución de la enfermedad si se continúa fumando. De hecho en algunos hermanos con enfermedad inflamatoria intestinal, se da la curiosa circunstancia de que el fumador presenta enfermedad de Crohn y el no fumador colitis ulcerosa.

Otros factores que influyen negativamente sobre la enfermedad son el estrés diario y los sucesos vitales importantes como la pérdida de un ser querido, un divorcio, o conflictos interpersonales, más en la actividad de la enfermedad que en su aparición.

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