Un fármaco podría actuar como terapia “casi universal” en enfermedades raras

Las enfermedades poco frecuentes afectan a menos de una de cada 2.000 personas, pero en conjunto suman miles de patologías distintas, lo que supone que unos 300 millones de personas en el mundo viven con alguna de ellas. La mayoría están causadas por mutaciones en el ADN, pero debido a que un mismo gen se puede alterar de distintas formas, dos pacientes con la misma enfermedad pueden tener mutaciones diferentes, lo que dificulta identificar las variantes responsables y entender cómo alteran el funcionamiento de las proteínas.

Además, como cada mutación es poco común, desarrollar fármacos específicos resulta lento y poco rentable para la industria. Por eso, la mayoría de los tratamientos actuales solo alivian síntomas en lugar de actuar sobre la causa real de la enfermedad. Ahora, científicos españoles del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona han demostrado que un único medicamento ya autorizado para uso médico es capaz de estabilizar casi todas las versiones mutadas de una proteína humana –en concreto, del receptor de vasopresina V–2 relacionado con una enfermedad rara llamada diabetes insípida nefrogénica–, sin importar en qué parte de su secuencia se encuentre la alteración.

Han publicado sus resultados en Nature Structural & Molecular Biology1 y los consideran como la primera prueba de concepto que demuestra que un fármaco puede actuar como un tratamiento “casi universal”, lo que podría acelerar el desarrollo de terapias. Según los autores, sus hallazgos son una prueba de concepto de que la unión de pequeñas moléculas puede rescatar variantes que desestabilizan la estructura de una proteína. Si este principio se aplica a otras proteínas, podría abrir la puerta a nuevos tratamientos para muchas enfermedades raras.

Tolvaptan, un fármaco con potencial para la diabetes insípida nefrogénica

Los investigadores se centraron en el receptor V2R, que pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR), un grupo que incluye alrededor de 800 genes y que es el objetivo de un tercio de los medicamentos aprobados. El V2R es esencial para la función renal. Cuando está mutado, las células del riñón no responden correctamente a la hormona arginina vasopresina, lo que impide concentrar la orina. Esto provoca sed extrema y grandes volúmenes de orina muy diluida, síntomas característicos de la diabetes insípida nefrogénica (DIN), una enfermedad rara que afecta a una de cada 25.000 personas.

El gen responsable, AVPR2, presenta cientos de variantes en pacientes con DIN, muchas de ellas mal estudiadas. Lo más frecuente es que las mutaciones reduzcan la estabilidad de la proteína, impidiendo que llegue a la superficie celular. Para comprobar el alcance de este problema, el equipo generó en el laboratorio 7.000 versiones diferentes del receptor V2R. Descubrieron que más de la mitad de las mutaciones conocidas reducían drásticamente su expresión en la superficie celular, lo que confirmaba la pérdida de estabilidad como el principal mecanismo dañino.

Cuando probaron con tolvaptan, un medicamento oral ya aprobado para tratar otras enfermedades renales, observaron un efecto sorprendente: logró restaurar los niveles del receptor casi a la normalidad en el 87% de las mutaciones desestabilizadoras (60 de 69 mutaciones confirmadas en pacientes y 835 de 965 predichas como patogénicas).

Este hallazgo podría transformar el desarrollo de fármacos para enfermedades raras: en lugar de diseñar un medicamento para cada mutación, bastaría con encontrar moléculas que estabilicen proteínas enteras

Taylor Mighell, investigador posdoctoral en el CRG y uno de los líderes del trabajo, ha explicado que las mutaciones atascan el sistema de transporte interno de la célula, de modo que el receptor nunca llega a la superficie. Tolvaptan consigue estabilizarlo el tiempo suficiente para que supere el control de calidad celular y alcance su destino. El estudio muestra que tolvaptan puede actuar como un “chaperón farmacológico casi universal”, es decir, un compuesto capaz de estabilizar proteínas independientemente de dónde se encuentre la mutación.

Si futuros ensayos confirman que los receptores recuperados funcionan con normalidad, este hallazgo podría transformar el desarrollo de fármacos para enfermedades raras: en lugar de diseñar un medicamento para cada mutación, bastaría con encontrar moléculas que estabilicen proteínas enteras. “Si el comportamiento que hemos observado se reproduce en otros miembros de la familia de los GPCR, los creadores de fármacos podrían ahorrarse años de búsqueda de moléculas terapéuticas a medida y centrarse en la búsqueda de carabinas farmacológicas generales o universales, acelerando enormemente el proceso de desarrollo de fármacos para muchas enfermedades genéticas”, concluye el profesor de investigación ICREA Ben Lehner, jefe de grupo en el Wellcome Sanger Institute (Hinxton, Reino Unido) y en el Centro de Regulación Genómica (Barcelona), en una nota de prensa difundida por el CRG.

Francesc Palau, doctor en Medicina especializado en pediatría, enfermedades raras y genética molecular; profesor de investigación del CSIC; presidente del Consejo Asesor Científico del Centro Únicas, Hospital Infantil Sant Joan de Déu, ha señalado en declaraciones a SMC España2, que "el estudio identifica un fármaco que mejora el plegamiento indistintamente del tipo de mutación, por lo que hace que tenga un mayor carácter 'universal'.

"El estudio y la investigación se encuadran bajo la hipótesis de que se puede recuperar o mejorar la función anómala de proteínas mal plegadas, especialmente aquellas que se deben a mutaciones tipo missense (sentido erróneo: cambio de un aminoácido por otro). Este campo se viene investigando desde hace tiempo. La mayor novedad es que el fármaco sería capaz de hacer con un número importante de mutaciones que condicionan esta patología. Por otra parte, estamos hablando de la estrategia terapéutica de reposicionamiento de fármacos, es decir, la utilización de fármacos ya aprobados que se prescriben para trastornos concretos y que se pueden indicar en otras enfermedades raras genéticas". 

Y concluye: "La mayor limitación es que estas moléculas actúan sobre proteínas portadoras de variantes missense, lo que limita a estas mutaciones el posible efecto farmacológico y la posible indicación terapéutica. Las enfermedades genéticas son muy variadas y tienen una patología molecular específica. Para algunas, un gran número de mutaciones son del tipo missense, pero para otras no es así, lo que reduciría el campo de acción de estos fármacos. Aun así, sería un gran avance confirmar que este fármaco u otros similares pueden tener efecto en una más amplia variedad de enfermedades con variantes missense”. 

Pascual Sanz, profesor de investigación del CSIC en el departamento de Metabolismo, Inflamación y Envejecimiento del Instituto de Biomedicina de Valencia (CSIC), ha puntualizado en declaraciones al mismo medio: “En mi opinión, el título de la nota de prensa no refleja lo que se muestra en el artículo. Creo se ha generalizado demasiado la idea, pues en el artículo queda claro que una chaperona farmacológica (Tolvaptan) [moléculas capaces de unirse a proteínas] es eficaz contra las mutaciones que presenta el receptor de vasopresina V2R. Pero de esto a generalizar que la misma chaperona sea funcional a nivel casi universal para las enfermedades raras, como indica el título de la nota de prensa, hay un mundo. En mi opinión, la nota de prensa debería indicar la relación especifica de la chaperona con el receptor, sin generalizar su uso para otras enfermedades raras”.