Un fármaco experimental ralentiza los síntomas motores del párkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo cuyos síntomas motores y no motores van empeorando con el tiempo y actualmente no se dispone de tratamientos capaces de modificar el progreso de la enfermedad, por eso los resultados de un nuevo estudio que acaba de publicar la revista científica Nature Medicine suponen una vía de esperanza para los afectados.

Se trata de un ensayo clínico en fase 2 del medicamento prasinezumab, un anticuerpo monoclonal que ha reducido el agravamiento de los síntomas motores en pacientes con párkinson que experimentan una rápida progresión de la enfermedad. Los hallazgos sugieren que la eficacia clínica de prasinezumab, que actúa uniéndose a los agregados de la proteína alfa-sinucleína, se observa al cabo de un año de tratamiento en este tipo de pacientes.

Aunque las conclusiones del estudio son prometedoras, los autores han reconocido que es necesario seguir investigando para determinar si el anticuerpo puede ser efectivo en pacientes con una progresión más lenta de la enfermedad tras períodos más largos del tratamiento, y que se deben llevar a cabo nuevos ensayos clínicos que confirmen los resultados obtenidos.

Ponderar el balance entre coste, beneficio y potenciales efectos adversos

“Se trata de un estudio multicéntrico y multinacional esponsorizado por la compañía farmacéutica F. Hoffmann-La Roche Ltd. que evalúa la eficacia de un anticuerpo monoclonal denominado prasizenumab frente a la proteína alfa-sinucleína, cuya acumulación intracelular produce la muerte progresiva de las neuronas productoras de dopamina en la enfermedad de Parkinson”, ha explicado José Luis Lanciego, investigador Senior del Programa de Terapia Génica en Enfermedades Neurodegenerativas en el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra, que no ha participado en el estudio, en declaraciones a SMC España.

El estudio –continúa el experto– se ha llevado a cabo en 316 pacientes parkinsonianos, divididos en tres grupos iguales a los que se administró placebo, prasinezumab a dosis de 1.500 mg y un tercer grupo a mayor dosis (4.500 mg). El anticuerpo se ha administrado por vía endovenosa una vez al mes durante un año de seguimiento. El efecto del tratamiento ha sido evaluado mediante las escalas motoras MDS-UPDRS tipos I, II y III, esperando encontrar una mejoría de los síntomas motores típicos de la enfermedad. Únicamente se ha observado una ligera mejoría en la escala MDS-UPDRS tipo III en el grupo de pacientes en los que la enfermedad progresaba de una manera más acelerada, con una mejoría de aproximadamente 5 puntos en dicha escala (se consideraba como resultado positivo una mejoría superior a 4,63 puntos).

“En las enfermedades neurodegenerativas típicamente se observan en el cerebro el acúmulo de proteínas mal plegadas, concretamente, la alfa-sinucleína dentro de las células productoras de dopamina y otras como la tau (intracelular) o la amiloide (extracelular), estas dos últimas en el caso de la enfermedad de Alzheimer. Esta nueva generación de anticuerpos monoclonales intenta disolver los acúmulos de estas proteínas mal plegadas para mejorar la progresión de estas enfermedades y son objeto de encendida controversia en la actualidad”, indica Lanciego.

“La principal limitación en cuanto al potencial efecto biológico del fármaco anti-párkinson es que el estudio no demuestra mejoría en cuanto a los niveles de neurodegeneración en los pacientes”

Y añade: “Todos ellos se administran por vía endovenosa y su penetración en el cerebro es muy escasa (menos de un 1%). Además, una vez en el cerebro, está por demostrar si son capaces de entrar dentro de las neuronas que acumulan dichas proteínas para ejercer su efecto. Finalmente, en el caso de aducanumab y lecanemab (para el tratamiento de alzhéimer), su diana es la proteína amiloide (extracelular). Ambos anticuerpos presentan numerosos efectos secundarios muy importantes y necesarios para ser tenidos en cuenta a la hora de indicar su administración, especialmente edema y hemorragias cerebrales (presentes en más del 40% de los pacientes tratados con dichos anticuerpos)”.

El investigador detalla que, aunque los estudios que se han publicado hasta ahora con anticuerpos monoclonales frente a alfa-sinucleína, concretamente prasizenumab (estudio PASADENA) y cinpanemab (estudio SPARK), no han informado de efectos adversos, es “evidente” que de momento la mejoría obtenida es muy escasa con un tiempo de seguimiento de únicamente un año. Y considera que “es realmente difícil prever el resultado de este tipo de tratamientos a mayor plazo temporal, ya que se desconoce por completo”.

“En resumen, serán necesarios ensayos a más largo plazo y en los que se midan los potenciales efectos beneficiosos mediante parámetros adicionales a las escalas motoras. Además, hay que ponderar con mucho detalle el balance entre coste, beneficio y potenciales efectos adversos antes de indicar este tipo de tratamientos a los pacientes parkinsonianos. Finalmente, será necesario disponer de una nueva generación de anticuerpos diseñados para aumentar su penetración en el interior de las neuronas diana o bien combinar su administración con técnicas ya disponibles hoy en día tales como la permeabilización de la barrera hematoencefálica mediante ultrasonidos focalizados de alta intensidad (técnica HIFU)”, concluye Lanciego.

Limitaciones del estudio sobre el fármaco contra el párkinson

“El resultado a nivel clínico es prometedor”, afirma en declaraciones al mismo medio Raúl Martínez Fernández, neurólogo e investigador clínico en el HM CINAC-Hospital Puerta del Sur, que añade que este estudio es la continuación de uno publicado en agosto de 2022 en el que ya se observó que los pacientes que recibían prasinezumab tenían una mejor situación motora al año de iniciar el tratamiento que aquellos que no lo recibían. Además, no se presentaban efectos adversos relevantes. El estudio actual esencialmente da seguimiento a esos pacientes hasta cuatro años, y las diferencias entre los grupos que reciben el fármaco y otro grupo de pacientes que no lo reciben no solo se mantienen, sino que aumentan. Esta mayor duración es clave ya que, en cierto modo, es lo que permite determinar que los pacientes con el fármaco ‘han progresado menos’.

Martínez también señala las limitaciones del estudio: “Limitaciones tiene algunas: a nivel metodológico, las principales son que los pacientes que no recibían el fármaco no participaban del estudio, se hace lo que llamamos una ‘comparación externa’. Eso implica que puede haber bastantes factores de confusión, ya que ese grupo no está del todo bien controlado. Otra limitación metodológica es que la evaluación no es ‘ciega’, es decir, tanto el médico como el paciente saben si está recibiendo o no el fármaco y eso ya se sabe que puede mejorar los resultados en los grupos tratados”, explica.

“Y para mí, la principal limitación en cuanto al potencial efecto biológico es que los resultados de neuroimagen de medición del circuito de la dopamina (DaT-SPECT) (que es el principal neurotransmisor relacionado con la enfermedad de Parkinson) no demuestran diferencias entre grupos. En otras palabras, el estudio no demuestra mejoría en cuanto a los niveles de neurodegeneración. Esto es explicable por múltiples razones, pero, si hubiera sido positivo, junto a la evidencia clínica, hubiera representado un auténtico hito en el campo”, concluye el neurólogo.