Un fármaco para la hipertensión puede controlar tumores cerebrales agresivos

La hidralazina es uno de los medicamentos más antiguos para combatir la hipertensión y un tratamiento esencial para la preeclampsia. Este fármaco ha sido evaluado ahora por un equipo de científicos liderado por la Universidad de Pensilvania1, que ha comprobado que también es capaz de frenar el crecimiento de tumores cerebrales agresivos.

Aunque durante los últimos 70 años la hidralazina ha sido una herramienta fundamental para combatir los elevados niveles de presión arterial, especialmente graves durante el embarazo, hay un misterio que no se ha llegado a desentrañar, y es que nadie sabe exactamente cómo actúa, es decir, cuál es su "mecanismo de acción" a nivel molecular, lo cual es clave para garantizar su eficacia, seguridad y los tratamientos que puede ofrecer.

"La hidralazina es uno de los primeros vasodilatadores que se desarrollaron y sigue siendo un tratamiento de primera línea para la preeclampsia, un trastorno hipertensivo que representa entre el 5 y el 15% de las muertes maternas en todo el mundo", ha explicado Kyosuke Shishikura, médico e investigador de la Universidad de Pensilvania, en una nota publicada por el centro. "Surgió en una época anterior a la terapia dirigida, cuando los investigadores se basaban primero en lo que observaban en las pacientes y solo después intentaban explicar la biología subyacente", añade.

Vínculo biológico entre los trastornos hipertensivos y el cáncer cerebral

Ahora, Shishikura, su asesora postdoctoral en Pensilvania, Megan Matthews, y su equipo de colaboradores han resuelto este enigma que había perdurado durante años. En un artículo publicado en Science Advances2, el equipo desveló el mecanismo de acción de la hidralazina y, al hacerlo, revelaron un inesperado vínculo biológico entre los trastornos hipertensivos y el cáncer cerebral. Los hallazgos destacan cómo tratamientos ya establecidos pueden abrir nuevas posibilidades terapéuticas y ayudar en el diseño de medicamentos más seguros y eficaces tanto para la salud materna como para el cáncer cerebral.

Los investigadores descubrieron que la hidralazina bloquea una enzima sensora de oxígeno llamada 2-aminoetanotiol dioxygenasa (ADO), un interruptor molecular que indica a los vasos sanguíneos cuándo deben contraerse. "ADO es como una alarma que suena en cuanto el oxígeno empieza a descender", explica Matthews. "La mayoría de los sistemas en el cuerpo tardan en responder; tienen que copiar ADN, producir ARN y fabricar nuevas proteínas. ADO salta todo eso. Actúa como un interruptor bioquímico en cuestión de segundos".

La hidralazina actúa uniéndose a ADO y bloqueándola, lo que significa que efectivamente "silencia" esa alarma de oxígeno. Una vez que la enzima se silencia, las proteínas de señalización que normalmente descompone —llamadas reguladoras de la señalización de proteínas G (RGS)— permanecen estables.  El aumento de estas proteínas RGS, según Shishikura, indica a los vasos sanguíneos que dejen de contraerse, anulando efectivamente la señal de "compresión". Esto reduce los niveles de calcio intracelular, que él describe como el "regulador maestro de la tensión vascular". A medida que los niveles de calcio bajan, los músculos lisos en las paredes de los vasos sanguíneos se relajan, lo que provoca vasodilatación y una disminución de la presión arterial.

Fármacos más seguros y efectivos para tratar los tumores cerebrales

Antes de este estudio, investigadores en oncología y clínicos ya sospechaban que ADO desempeñaba un papel en el glioblastoma, un tipo de tumor cerebral que suele desarrollarse en entornos con muy poco oxígeno, explica Shishikura. Niveles elevados de ADO y sus productos metabólicos se habían relacionado con formas más agresivas de la enfermedad, lo que sugería que bloquear esta enzima podría ser una estrategia poderosa. Sin embargo, no se disponía de un buen inhibidor para probar esa hipótesis.

Para ver si la hidralazina podía ser una opción viable, Shishikura colaboró estrechamente con bioquímicos estructurales de la Universidad de Texas, quienes utilizaron cristalografía de rayos X para visualizar cómo la hidralazina se une al centro metálico de ADO. También trabajaron con neurocientíficos de la Universidad de Florida, quienes probaron los efectos del fármaco en células de cáncer cerebral.

Descubrieron que la vía de ADO, que regula la contracción vascular, también ayuda a las células tumorales a sobrevivir en ambientes con poco oxígeno. A diferencia de la quimioterapia, que busca destruir todas las células, la hidralazina interrumpe este ciclo sensorial de oxígeno, provocando la "senescencia" celular, es decir, un estado inactivo y no dividido en las células de glioblastoma, lo que detiene su crecimiento sin generar inflamación adicional ni resistencia.

Estos hallazgos subrayan cómo los tratamientos ya establecidos pueden ofrecer nuevas oportunidades terapéuticas y podrían ayudar en el diseño de fármacos más seguros y efectivos, tanto para la salud materna, como para el cáncer cerebral. El siguiente paso, según los investigadores, es avanzar en la química para desarrollar nuevos inhibidores de ADO que sean más específicos para los tejidos y que puedan atravesar o explotar puntos débiles de la barrera hematoencefálica, de manera que puedan atacar el tejido tumoral de forma más efectiva sin dañar el resto del cuerpo.

Matthews también está trabajando para continuar desarrollando soluciones médicas de nueva generación al desvelar los mecanismos de tratamientos clínicamente probados y conocidos. “Es raro que un fármaco cardiovascular antiguo acabe enseñándonos algo nuevo sobre el cerebro”, dice Matthews, “pero eso es precisamente lo que esperamos encontrar con más frecuencia: vínculos inusuales que podrían revelar nuevas soluciones”, concluye.