Hallan cómo aliviar el dolor por enfermedad inflamatoria intestinal

El dolor y la inflamación del colon son dos de los síntomas que provoca la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que engloba patologías como la colitis ulcerosa, el síndrome de intestino irritable o la enfermedad de Crohn, entre otras. Un nuevo estudio ha encontrado una potencial diana terapéutica a la que dirigir los fármacos destinados a tratar estas afecciones.

La investigación ha sido realizada en ratones y células por científicos del Centro de Investigación del Dolor de la NYU y ha revelado que un receptor activado por proteasa clave en las células del colon provoca dolor e inflamación, por lo que bloquearlo podría inhibir estos síntomas y contribuir al tratamiento de la colitis. El trabajo, que se ha publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), se ha llevado a cabo en ratones con colitis, una enfermedad inflamatoria que se caracteriza por una inflamación crónica y a veces dolorosa del intestino grueso.

El tracto digestivo contiene una gran cantidad de proteasas o enzimas que se encargan de descomponer las proteínas. Estas proteasas proceden de diversas fuentes, incluida la microbiota, las células inflamatorias, o las enzimas digestivas en el intestino. Muchas proteasas también envían señales a las células activando receptores acoplados a proteínas G específicos (GCPR). Los GCPR son una gran familia de receptores que regulan muchos procesos en el organismo y son el objetivo de un tercio de los medicamentos que se emplean en la práctica clínica. Cuando las proteasas activan uno de estos GCPR (receptor 2 activado por proteasa o PAR2) en las células nerviosas, provoca la liberación de mediadores que producen dolor.

“Esta comprensión más completa de PAR2 y su mecanismo de señalización podría ayudarnos a tratar mejor las enfermedades inflamatorias y dolorosas del colon”

Los estudios muestran que la activación de la proteasa de PAR2 está implicada en patologías gastrointestinales que pueden estar relacionadas con el dolor, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome del intestino irritable y el cáncer. Pero hasta ahora, la ciencia no ha desentrañado por completo el mecanismo de señalización del receptor y cómo induce el dolor.

Un objetivo útil en el tratamiento del dolor en la EII

Para identificar la ubicación de PAR2 en el intestino, los investigadores crearon un modelo de ratón en el que el gen de PAR2 se fusiona con una proteína fluorescente verde. Cuando una célula expresa PAR2, se ilumina en verde, y de esta forma los investigadores pueden observar con precisión dónde se encuentra el receptor. Comprobaron que PAR2 estaba muy expresado en la superficie o membrana de las células epiteliales que recubren los intestinos delgado y grueso y, en menor medida, en las fibras nerviosas de estas zonas.

Posteriormente descubrieron una diferencia clave en la ubicación y el comportamiento de PAR2 en ratones sanos en comparación con los que padecían colitis. En roedores sanos se encontró PAR2 en la membrana de las células epiteliales del colon, pero en ratones con colitis se desplazó de la superficie de las células a compartimentos dentro de las células llamados endosomas. Cuando el receptor se trasladó a los endosomas emitió señales que provocan inflamación y dolor al interrumpir la función protectora normal de las células que recubren el colon.

“Identificamos no solo dónde se encuentra este receptor en el tracto digestivo, sino también cómo señala la inflamación y el dolor en el colon”, ha explicado el Dr. Nigel Bunnett, profesor y presidente del Departamento de Patobiología Molecular de la Facultad de Odontología de la NYU y director del estudio. autor principal. “Esta comprensión más completa de PAR2 y su mecanismo de señalización podría, en última instancia, ayudarnos a tratar mejor las enfermedades inflamatorias y dolorosas del colon”.

Al mantener el receptor fuera de las células se inhibió la señalización y disminuyó significativamente el dolor y la inflamación

Al realizar nuevas pruebas con tejido de colon humano confirmaron que la activación de PAR2 induce inflamación en el colon. Para comprobar si bloquear el receptor para que no ingrese a las células podría limitar la inflamación y el dolor los autores del trabajo impidieron el movimiento de PAR2 en las células reduciendo la expresión de una proteína denominada dinamina-2. Al mantener el receptor fuera de las células se inhibió la señalización y disminuyó significativamente el dolor y la inflamación.

Los resultados del estudio sugieren que PAR2, y en concreto PAR2 en los endosomas, puede ser un objetivo útil en el tratamiento del dolor en la enfermedad inflamatoria intestinal. “Esto podría lograrse bloqueando la entrada de PAR2 en las células, como hicimos en este estudio al inhibir la dinamina-2”, ha indicado Bunnett, que añade: “También podría significar obtener medicamentos que activen PAR2 no solo en la superficie de las células, sino también en el interior de las células usando nanopartículas para llegar al receptor en los endosomas”.