Una herramienta genética corrige mutaciones dañinas en ADN mitocondrial humano

Las enfermedades mitocondriales1 son un grupo de trastornos que se deben a una deficiencia en la biosíntesis de ATP –la molécula energética clave de las células– y pueden provocar síntomas muy diferentes y afectar a diferentes órganos. Las mitocondrias se conocen como las centrales energéticas de las células y poseen su propio ADN, pero las alteraciones en este pequeño genoma pueden provocar enfermedades hereditarias graves, algunos tipos de cáncer y afecciones asociadas al envejecimiento.

A pesar de que se han producido importantes avances en edición genética con la herramienta CRISPR, esta tecnología no puede atravesar la membrana mitocondrial, lo que impide que los pacientes mitocondriales se beneficien de estas terapias. Ahora, investigadores del Centro Médico Universitario de Utrecht, en colaboración con otros centros, han logrado editar con éxito mutaciones dañinas del ADN mitocondrial utilizando una técnica llamada edición de bases mitocondriales (mtBE), lo que constituye un avance significativo hacia el tratamiento de enfermedades mitocondriales.

El equipo, liderado por el Dr. Martijn Koppens, empleó una herramienta basada en una desaminasa derivada de una toxina bacteriana (DdCBE) para desarrollar modelos celulares de enfermedades y explorar posibles tratamientos en células humanas primarias. Los resultados se han publicado en PLOS Biology2 y ofrecen una prometedora vía para tratar trastornos genéticos raros causados por mutaciones mitocondriales.

“La terapia génica de enfermedades mitocondriales, que son de herencia materna, es difícil porque la entrada de ácidos nucleicos a la mitocondria está muy restringida. Eso hace que estas enfermedades, con mutaciones en el ADN mitocondrial, hayan quedado rezagadas en el diseño de terapias, ya que la estrategia de edición genética mediante el sistema CRISPR convencional no es posible porque el ARN guía no puede entrar en la mitocondria”, ha explicado Gemma Marfany, catedrática de Genética de la Universitat de Barcelona (UB) y miembro de CIBERER en declaraciones a Science Media Centre España3.

“El interés del trabajo de estos investigadores es que han utilizado una estrategia alternativa que requiere solo la entrada de proteínas en la mitocondria. Han utilizado editores de bases derivados de una toxina bacteriana fusionados a proteínas TALEN que dirigen a los editores a secuencias concretas del ADN mitocondrial. Con esta estrategia han conseguido generar un modelo de enfermedad mitocondrial en organoides de hígado, y corregir hasta cierto punto fibroblastos de pacientes afectados por una enfermedad mitocondrial. Es también interesante que han comprobado que la entrega de las piezas necesarias para la edición de bases es más eficiente si se transfiere esta maquinaria mediante ARN modificado envuelto en partículas lipídicas, de forma muy similar a como se suministraron las vacunas de ARN para la COVID-19”, añade la experta.

Un paso clave hacia terapias genéticas para enfermedades mitocondriales

La introducción de la herramienta DdCBE –que no depende de CRISPR/Cas– permite modificar una letra específica del código genético mitocondrial sin necesidad de cortar el ADN, lo que representa un enfoque más preciso y seguro. Los investigadores demostraron que podían tanto generar, como corregir mutaciones mitocondriales en varios tipos de células vinculadas a enfermedades.

Por ejemplo, modificaron organoides hepáticos (mini-hígados cultivados en laboratorio) para introducir una mutación que dificulta la producción de energía. Esto permitió crear modelos con distintos niveles de alteración genética y observar cómo afectaban a la producción de ATP. También corrigieron una mutación en fibroblastos (células de la piel) obtenidos de un paciente con un síndrome mitocondrial similar al de Gitelman. Gracias a la edición, las células recuperaron el potencial eléctrico de la membrana mitocondrial, un indicador fundamental de su buen funcionamiento.

La edición de bases mitocondriales puede corregir mutaciones y restaurar funciones celulares en tejidos humanos, lo que abre una nueva vía a la medicina mitocondrial personalizada

Además, el equipo experimentó con la entrega de la herramienta editora en forma de ARN mensajero (ARNm) encapsulado en nanopartículas lipídicas, una estrategia más eficaz y menos tóxica que el uso tradicional de plásmidos de ADN. Este método no solo mejora la eficiencia de la edición, sino que también evita modificaciones no deseadas en el ADN nuclear.

Los autores han explicado en su artículo que este trabajo supone un paso clave hacia terapias genéticas para enfermedades mitocondriales. Aunque aún quedan desafíos por superar, su estudio confirma que la edición de bases mitocondriales puede corregir mutaciones y restaurar funciones celulares en tejidos humanos, lo que abre una nueva puerta a la medicina mitocondrial personalizada.

“Durante mucho tiempo, los pacientes con enfermedades mitocondriales no se han beneficiado de los avances en edición genética, pero esta nueva tecnología representa un cambio radical. Hemos demostrado que es posible generar un modelo de enfermedad mitocondrial y luego corregir la mutación responsable utilizando una técnica de nivel clínico en células derivadas de pacientes”, concluyeron los investigadores.