Revelan la alteración genética que causa una discapacidad intelectual común

Investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y otros centros han identificado un trastorno del neurodesarrollo causado por mutaciones en un único gen, que afecta a decenas de miles de personas en todo el mundo. Los hallazgos se han publicado en Nature Medicine y mejorarán los servicios de diagnóstico clínico para pacientes con trastornos del neurodesarrollo. 

El estudio se ha realizado en colaboración con colegas de la Universidad de Bristol, en Reino Unido; KU Leuven, Bélgica; y el NIHR BioResource, actualmente basado en la Universidad de Cambridge, Reino Unido. Estos hallazgos mejorarán los servicios de diagnóstico clínico para pacientes con trastornos del neurodesarrollo.

Los investigadores llevaron a cabo un riguroso análisis genético que les permitió descubrir que las mutaciones en un pequeño gen no codificante llamado RNU4-2 causan una serie de alteraciones en el desarrollo que no habían sido asociadas previamente a un trastorno genético específico. Los genes no codificantes son partes del ADN que no producen proteínas. 

Estos científicos emplearon datos de secuenciación del genoma completo de la Biblioteca Nacional de Investigación Genómica del Reino Unido para comparar la carga de variantes genéticas raras en 41.132 genes no codificantes entre 5.529 casos no relacionados con discapacidad intelectual y 46.401 controles no relacionados.

Su descubrimiento es importante, ya que representa una de las causas genéticas de un solo gen más comunes de dichos trastornos, ocupando el segundo lugar después del síndrome de Rett entre los pacientes secuenciados por el Servicio de Medicina Genómica del Reino Unido. Hay que destacar que estas mutaciones suelen ser espontáneas y no heredadas, por lo que los hallazgos proporcionan conocimientos relevantes sobre la naturaleza de la condición.

"Realizamos un amplio análisis de asociación genética para identificar variantes raras en genes no codificantes que podrían ser responsables de trastornos del neurodesarrollo", ha declarado Daniel Greene, profesor Asistente de Ciencias Genéticas y Genómicas en Icahn Mount Sinai y visitante en la Universidad de Cambridge, y primer autor del estudio. "Hoy en día, encontrar un solo gen que contenga variantes genéticas responsables de decenas de miles de pacientes con una enfermedad rara es excepcionalmente inusual. Nuestro descubrimiento eludió a los investigadores durante años debido a varios desafíos de secuenciación y análisis".

Más del 99% de los genes conocidos que albergan mutaciones que causan trastornos del neurodesarrollo codifican proteínas. Los investigadores plantearon la hipótesis de que los genes no codificantes, que no producen proteínas, también podrían albergar mutaciones que lleven a la discapacidad intelectual. 

Los trastornos del neurodesarrollo, que a menudo aparecen antes de la escuela primaria, implican déficits del desarrollo que afectan el funcionamiento personal, social, académico u ocupacional. La discapacidad intelectual incluye específicamente limitaciones significativas en el funcionamiento intelectual, por ejemplo, aprendizaje, razonamiento, resolución de problemas, así como en el comportamiento adaptativo, como, por ejemplo, habilidades sociales y prácticas.

"Los cambios genéticos que encontramos afectan a un gen muy corto, de solo 141 unidades de largo, pero este gen desempeña un papel clave en una función biológica básica de las células, llamada empalme genético, que está presente en todos los animales, plantas y hongos", ha explicado Ernest Turro, Profesor Asociado de Ciencias Genéticas y Genómicas en Icahn Mount Sinai y Visitante en la Universidad de Cambridge, y autor principal del estudio.

"La mayoría de las personas con un trastorno del neurodesarrollo no reciben un diagnóstico molecular después de las pruebas genéticas. Gracias a este estudio, decenas de miles de familias ahora podrán obtener un diagnóstico molecular para sus miembros afectados, poniendo fin a muchas odiseas diagnósticas". El próximo objetivo de los investigadores es explorar experimentalmente los mecanismos moleculares subyacentes a este síndrome. Esta comprensión más profunda pretende proporcionar conocimientos biológicos que en un futuro podrían conducir a intervenciones dirigidas.

"Lo que me pareció notable es cómo se ha pasado por alto una causa tan común de un trastorno del neurodesarrollo en el campo porque nos hemos centrado en los genes codificantes", señala la Dra. Heather Mefford, del Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas Pediátricas en el Hospital de Investigación Infantil St. Jude, que no ha participado en la investigación. "El descubrimiento de este estudio de mutaciones en genes no codificantes, especialmente RNU4-2, destaca una causa significativa y previamente pasada por alto. Subraya la necesidad de mirar más allá de las regiones codificantes, lo que podría revelar muchas otras causas genéticas, abriendo nuevas posibilidades diagnósticas y oportunidades de investigación"