Una nueva estrategia para la ELA con células madre revierte daños neuronales

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una grave afección neurodegenerativa que afecta a las neuronas motoras, encargadas de controlar los movimientos voluntarios y la respiración y se suele manifestar en la edad adulta. En España se estima que afecta a unas 4.000-4.500 personas y que cada año se diagnostican unos 900-1.000 nuevos casos, según datos de la Sociedad Española de Neurología (SEN)1.

En la actualidad no existe cura y uno de los grandes desafíos en su tratamiento es que no todos los pacientes responden igual a los medicamentos, lo que ha llevado al fracaso de numerosos ensayos clínicos, incluso con fármacos prometedores. Ahora, un equipo de científicos de la Universidad Case Western Reserve (EE. UU.) ha avanzado en la comprensión de una forma específica de ELA, lo que podría abrir nuevas vías terapéuticas para tratar distintos tipos de esclerosis lateral amiotrófica. El estudio se ha publicado en EMBO Molecular Medicine2.

Tratamientos de la ELA en función del perfil genético de cada paciente

Los investigadores se centraron en un subtipo hereditario de ELA provocado por una mutación llamada P56S, que afecta a una proteína conocida como VAPB. Esta proteína cumple una función clave dentro de las células: ayuda a conectar distintas estructuras celulares para que puedan coordinarse y reaccionar ante el estrés. La mutación, sin embargo, rompe estas conexiones, especialmente entre el retículo endoplasmático (RE) y las mitocondrias.

Usando células madre humanas reprogramadas (iPSC), el equipo generó neuronas motoras portadoras de la mutación P56S y observó cómo se desarrollaba el daño celular. También trabajaron con células derivadas de pacientes con esta forma de ELA, confirmando que la mutación activa de forma anómala una vía celular llamada respuesta integrada al estrés (ISR, por sus siglas en inglés).

Aunque esta vía de respuesta celular está diseñada para proteger al organismo en situaciones de estrés, cuando se activa de forma crónica puede empeorar el problema: reduce la producción de proteínas y afecta la supervivencia de las neuronas. En este caso, la activación prolongada de la ISR acabó dañando las neuronas motoras. La buena noticia es que al utilizar un fármaco inhibidor de esta vía –llamado ISRIB– lograron revertir estos daños en el laboratorio.

“Nuestros hallazgos representan un avance significativo en la comprensión de los mecanismos moleculares que están detrás de la ELA y nos acercan un poco más al desarrollo de estrategias terapéuticas eficaces”

Este estudio es el primero que establece una relación directa y detallada entre una mutación concreta asociada a la ELA y la activación de la ISR, lo que refuerza la posibilidad de desarrollar tratamientos dirigidos según el perfil genético de cada paciente. Aunque se ha centrado en un tipo poco común de ELA –más frecuente en Brasil–, los investigadores creen que sus hallazgos podrían aplicarse a otras formas de la enfermedad.

Los autores del trabajo concluyen en su artículo: “Aunque todavía queda mucho por investigar, nuestros hallazgos representan un avance significativo en la comprensión de los mecanismos moleculares que están detrás de la ELA y nos acercan un poco más al desarrollo de estrategias terapéuticas eficaces”.

Juan Alberto Ortega Cano, profesor investigador Ramón y Cajal, departamento de Patología y Terapéutica Experimental, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona, que no ha participado en el estudio, ha señalado en declaraciones a SMC España3 algunas limitaciones del estudio: “se reconoce que los resultados se centran en un subtipo genético específico de ELA, que representa un porcentaje muy bajo de pacientes (<1%) lo cual restringe la generalización inmediata a otros subtipos. Además, aunque se demuestra reversión fenotípica con un inhibidor de la vía de ISR, no se explora completamente si el tratamiento puede detener o revertir la degeneración neuronal en etapas avanzadas”.

Y añade: “Las implicaciones clínicas son claras: este trabajo apoya el estratificado tratamiento de la ELA en función de la genética del paciente, y propone la modulación de la ISR como una diana terapéutica viable en subgrupos específicos. Esto es especialmente relevante tras el fracaso de ensayos clínicos con inhibidores de ISR en poblaciones no estratificadas. Además, se deberá estudiar en profundidad cómo estos tratamientos pueden corregir la degeneración de las neuronas motoras sin afectar a cómo lidian con el estrés celular el resto de las células del cuerpo”.