Revelan el mecanismo de la memoria inmune que evita reinfecciones por virus

Algunos virus no desaparecen tras la primera infección, sino que se esconden en las células en un estado de reposo llamado latencia en el que no provocan síntomas, ni generan nuevas partículas virales. Sin embargo, en determinados momentos –debido al estrés, la edad o una bajada de defensas– pueden “despertar” y multiplicarse otra vez. Esto sucede, por ejemplo, con el virus del herpes, el VIH o la hepatitis B en humanos, y también con virus que afectan a plantas.

El pequeño gusano Caenorhabditis elegans y el virus Orsay forman un dúo que resulta muy útil para estudiar cómo funcionan las infecciones virales y las defensas del organismo. El primero es muy utilizado como modelo experimental en investigación por su similitud genética con el ser humano, con quien comparte más del 80% de sus proteínas, mientras que Orsay es un virus de ARN que invade las células del intestino del gusano y que, aunque causa cambios visibles en esa zona, apenas reduce la esperanza de vida del animal, porque su sistema inmunitario innato logra mantenerlo a raya.

Expertos del Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)1 y la Universitat de València (UV) han llevado a cabo un estudio para comprender los mecanismos de persistencia viral, reactivación y respuesta inmunitaria de C. elegans ante su parásito natural y han encontrado que el virus Orsay causa infecciones en este nematodo que permanecen latentes (dormidas) y se reactivan en distintas fases de la vida del animal.

En la investigación se analizaron dos aspectos clave: qué ocurre cuando el gusano vive toda su vida con una infección latente –silenciosa, sin síntomas evidentes– y cómo responde su organismo si vuelve a encontrarse con el mismo virus. Los resultados del trabajo se han publicado en la revista Nature Communications2 y muestran cómo estas infecciones iniciales crean una memoria inmunitaria que permite que el organismo se proteja frente a reinfecciones, incluso cuando provienen de diferentes cepas del virus.

La primera infección protege contra nuevas exposiciones

Los investigadores comprobaron que la primera infección se mantiene “dormida” la mayor parte de la vida del animal, sin deteriorar su salud de forma importante. Sin embargo, cuando el gusano se expone de nuevo al virus, es capaz de frenar la infección con más eficacia, como si hubiera “aprendido” a defenderse, un fenómeno que se parece a una inmunidad adquirida. Además, se observó que esta respuesta depende de un mecanismo natural de defensa llamado interferencia por ARN, que actúa bloqueando la multiplicación del virus. Con el paso del tiempo, la capacidad de controlar las reactivaciones del virus se debilita, pero la resistencia frente a nuevas infecciones se mantiene bastante estable, favoreciendo al virus que llegó primero.

Este sistema, clave para la defensa antiviral de este tipo de nemátodo, consiste en la degradación del ARN mensajero (ARNm), la molécula que transporta la información genética para la síntesis de nuevas proteínas. Este proceso de degradación permite apagar los genes de forma específica, impidiendo así que el mensaje de un gen se traduzca en una proteína. A través del análisis de este mecanismo, los autores pudieron observar cómo los animales previamente infectados eran capaces de contener la replicación viral tras una segunda exposición, lo que sugiere una respuesta inmunitaria inducida.

“Descubrir un mecanismo evolutivamente conservado que permita entender la interacción entre un huésped y sus virus tiene relevancia para el diseño de nuevas terapias y el control de epidemias”

Además, el trabajo señala que dicha respuesta inmunitaria está regulada por dos vías. Por un lado, mediante una reprogramación generalizada del transcriptoma, el conjunto de todas las moléculas de ARNm en cada célula. Este proceso supone una alteración en las cantidades de ARNm, alterando así la estructura, metabolismo y función de las células. Por otro lado, está mediada por alteraciones en el paisaje de pequeños ARN, no mensajeros, pero con función reguladora en situaciones de estrés, como son las infecciones virales.

“Cuando hablamos de estas alteraciones, nos estamos refiriendo a cualquier cambio en los ARN no codificantes pequeños, es decir, en moléculas cortas que no se traducen en proteínas, pero que desempeñan un papel clave en la regulación de la expresión génica”, explica Santiago F. Elena, investigador del I2SysBio que ha liderado el estudio, en una nota publicada por el centro.

La respuesta inmunitaria disminuye con la edad

En 2024, el I2SysBio (CSIC-UV) ya consiguió describir la respuesta del nematodo C. elegans ante una infección crónica del virus de Orsay3 desde que nace hasta que alcanza la madurez sexual, con la mayor resolución hasta la fecha y el nuevo estudio no solo muestra cómo el animal recuerda la respuesta inmunitaria ante el virus para hacer frente a nuevas infecciones –incluso frente a distintas cepas del virus–, sino que constata que la intensidad de dicha respuesta adquirida va disminuyendo con la edad.

Este fenómeno de protección cruzada se explica por la acción del mecanismo de interferencia por el ARN. Este mecanismo se basa en generar pequeños ARNs interferentes (ARNi) a partir del genoma del primer virus que infecta, y que luego una compleja maquinaria celular amplifica y utiliza como guía para bloquear la expresión génica de un virus, relacionado genéticamente con el primero, que infectase más tarde.  “La inmunidad cambia a lo largo de la edad en todos los seres vivos, siendo los individuos ancianos en general resistentes a infecciones pasadas, pero con peores respuestas a las nuevas”, explica el investigador del I2SysBio.

El estudio también sugiere que la lucha por los recursos y la maquinaria celular entre las moléculas de ARN producidas por el propio organismo (endógenas) y los ARN que el virus introduce durante una infección podría modular la eficacia del mecanismo de interferencia por ARN (RNAi), del que depende la respuesta inmunitaria de C. elegans. Esta conclusión abre nuevas vías para investigar cómo los virus interfieren con los mecanismos de defensa del hospedador.

“Descubrir un mecanismo evolutivamente conservado que permita entender por qué la interacción entre un huésped y sus virus resulta en una infección latente o en una infección aguda tiene relevancia para el diseño de nuevas terapias y el control de epidemias”, concluye Santiago F. Elena.

Fuente: Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (CSIC-UV)