Dos fármacos contra el cáncer logran revertir signos cerebrales del alzhéimer

Durante décadas, el alzhéimer ha sido un rompecabezas médico cuyas piezas no terminaban de encajar. Los tratamientos disponibles apenas logran mitigar algunos síntomas, y la enfermedad continúa su avance implacable entre millones de personas. Sin embargo, una nueva investigación publicada en la revista Cell1 podría cambiar este escenario. Dos fármacos utilizados habitualmente contra el cáncer han demostrado revertir en ratones varios de los procesos cerebrales asociados a esta demencia, potencialmente retardando o incluso revirtiendo sus síntomas.

El hallazgo no parte de la casualidad, sino de una ambiciosa estrategia computacional. Los investigadores de un equipo de la UCSF y los Institutos Gladstone2 analizaron la actividad genética —es decir, qué genes están activos o inactivos— en neuronas y células glía (las otras grandes protagonistas del cerebro) –todas las cuales están dañadas o alteradas en la enfermedad de Alzheimer– de personas fallecidas con y sin alzhéimer. A partir de esos datos, elaboraron una especie de “firma genética” de la enfermedad, que luego compararon con los efectos de 1.300 medicamentos ya estudiados y aprobados, analizando millones de registros médicos electrónicos para demostrar que los pacientes que tomaban algunos de estos medicamentos como parte de su tratamiento para otras afecciones tenían menos probabilidades de contraer la enfermedad de Alzheimer. 

El objetivo era encontrar fármacos que hicieran lo contrario a lo que hace el alzhéimer en el cerebro: es decir, si la enfermedad desactiva ciertos genes, buscaban medicamentos que los activaran, y viceversa. De este cribado surgieron 86 posibles candidatos, pero solo diez estaban ya aprobados por la FDA norteamericana para uso humano. Y solo cinco mostraron resultados consistentes en varios tipos celulares del cerebro. 

Dos de ellos fueron seleccionados para probar su eficacia en ratones: letrozol, empleado en cáncer de mama, e irinotecán, en cáncer de colon y pulmón. El equipo utilizó un modelo murino de alzhéimer agresivo con múltiples mutaciones asociadas. A medida que los ratones envejecían, presentaban síntomas similares a los del alzhéimer, y fueron tratados con uno o ambos fármacos. Por separado, los medicamentos apenas redujeron las acumulaciones de proteínas tau —uno de los sellos tóxicos del alzhéimer— en el cerebro de los animales. Pero combinados, la historia fue diferente: no solo disminuyeron estos cúmulos, sino que mejoraron la memoria y la capacidad de aprendizaje de los ratones. 

La combinación de ambos fármacos contra el cáncer desmanteló las firmas de expresión génica en neuronas y glía que habían surgido con la progresión del alzheímer, redujo tanto la formación de cúmulos tóxicos de proteínas como la degeneración cerebral. Y, lo que es más importante, restauró la memoria

La clave del éxito parece estar en cómo actúan sobre distintos tipos de células cerebrales. Según el equipo, letrozol resultó más eficaz en neuronas, mientras que irinotecán actuó sobre la glía. La sinergia entre ambos permitió desmantelar buena parte de los cambios genéticos observados con la enfermedad.

"La enfermedad de Alzheimer conlleva cambios complejos en el cerebro, lo que dificulta su estudio y tratamiento, pero nuestras herramientas computacionales abrieron la posibilidad de abordar esta complejidad directamente", afirmó la Dra. Marina Sirota3, directora interina del Instituto de Ciencias de la Salud Computacional Bakar de la UCSF, profesora de pediatría y coautora principal del artículo. 

"Nos entusiasma que nuestro enfoque computacional nos haya llevado a una posible terapia combinada para el alzhéimer basada en medicamentos existentes aprobados por la FDA".

Utilización de grandes bases de datos de pacientes y células para hallar nuevas terapias para el alzhéimer

La enfermedad de Alzheimer afecta a 7 millones de personas en Estados Unidos y a unas 800.000 personas en España4 y provoca un deterioro implacable de la cognición, el aprendizaje y la memoria. Sin embargo, décadas de investigación solo han producido dos fármacos aprobados por la FDA, ninguno de los cuales puede frenar significativamente este deterioro.

"El Alzheimer probablemente sea el resultado de numerosas alteraciones en muchos genes y proteínas que, en conjunto, alteran la salud cerebral", explica Yadong Huang, uno de los autores principales del estudio y director del Centro para el Avance Traslacional en Gladstone, profesor de neurología y patología en la UCSF. Esa complejidad ha sido una barrera histórica en el desarrollo de nuevos fármacos, que tradicionalmente se enfocaban para un solo gen o proteína que provoca una enfermedad.

Además del enfoque genético, el estudio también se apoyó en una gigantesca base de datos de salud: 1,4 millones de historiales clínicos de personas mayores de 65 años tratadas en el sistema de salud de la Universidad de California. En esos registros, los investigadores detectaron que quienes tomaban algunos de los fármacos identificados tenían una menor probabilidad de desarrollar Alzheimer.

“Gracias a todas estas fuentes de datos existentes, pasamos de 1300 medicamentos a 86, a 10 y a tan solo 5”, afirmó Yaqiao Li, PhD, exestudiante de posgrado de la UCSF en el laboratorio de Sirota, quien ahora es investigador postdoctoral en el laboratorio de Huang en Gladstone y autor principal del artículo. “En particular, la gran cantidad de datos recopilados por todos los centros de salud de la UC nos permitió identificar directamente los medicamentos más prometedores. Es como un simulacro de ensayo clínico”.

Aunque los resultados son prometedores, los autores insisten en la prudencia. "Es muy emocionante ver la validación de los datos computacionales en un modelo murino de Alzheimer ampliamente utilizado", afirmó Huang. Espera que la investigación avance pronto a un ensayo clínico para que el equipo pueda probar directamente la terapia combinada en pacientes con Alzheimer.

"Si fuentes de datos completamente independientes, como los datos de expresión de células individuales y los registros clínicos, nos guían hacia las mismas vías y los mismos medicamentos, y luego resuelven el Alzheimer en un modelo genético, entonces tal vez estemos cerca de conseguir algo", dijo Sirota. "Esperamos que esto pueda traducirse rápidamente en una solución real para millones de pacientes con Alzheimer".