Descubren cómo proteger a las neuronas en la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington recibe su nombre del médico estadounidense George Huntington1, que la describió por primera vez en 1872. Esta patología hereditaria provoca la degeneración progresiva de las neuronas a cusa de una mutación en el gen HTT, que provoca una secuencia anormalmente larga de repeticiones y da lugar a que la proteína huntingtina que produce sea defectuosa. En la actualidad no es posible curar este trastorno neurodegenerativo y los tratamientos se dirige a aliviar sus síntomas.

Ahora, un equipo de investigadores del CSIC2 y la Universidad Autónoma de Madrid ha identificado una proteína denominada PKD1 que podría resultar clave para proteger a las neuronas en personas con enfermedad de Huntington. Al activar esta proteína en una zona concreta del cerebro lograron que las neuronas resistieran mejor el daño que causa su destrucción en esta enfermedad. Su hallazgo se ha publicado en la revista Cell Death & Disease3 y podría abrir nuevas vías para el desarrollo de opciones terapéuticas que frenen el progreso de esta devastadora enfermedad.

En condiciones normales, esta proteína cumple funciones esenciales durante el desarrollo embrionario y a lo largo de la vida en el cerebro, pero la versión defectuosa se acumula en las neuronas y las deteriora progresivamente. Aunque la mutación está presente desde el nacimiento, los síntomas del Huntington se suelen manifestar entre los 30 y los 50 años, y el daño cerebral comienza en una zona llamada estriado, que controla movimientos voluntarios y funciones cognitivas. Es allí donde las neuronas empiezan a morir en las primeras fases de la enfermedad, mucho antes de que el paciente experimente los primeros síntomas.

Frenar la neurodegeneración que provoca el Huntington

El nuevo estudio se centra en una proteína llamada PKD1, que ayuda a las neuronas a defenderse del estrés oxidativo, un tipo de daño celular causado por un exceso de actividad química en el cerebro. Este estrés puede ser especialmente destructivo cuando va acompañado de lo que se conoce como excitotoxicidad: una sobreestimulación de las neuronas que, en vez de facilitar la comunicación entre las células, termina por dañarlas.

Los investigadores descubrieron que la cantidad de PKD1 está reducida en pacientes con Huntington, sobre todo en las neuronas del estriado, lo que las hace más vulnerables al daño. En cambio, en otras células cerebrales, como los astrocitos, esta proteína aparece aumentada, lo que sugiere un desequilibrio en su regulación según el tipo de célula. “Estos hallazgos indican una regulación compleja de PKD1 en Huntington, con variaciones según el tipo de célula y la región cerebral”, ha señalado José J. Lucas, uno de los autores del trabajo, en una nota publicada por el CSIC.

El avance clave del estudio fue el uso de una herramienta molecular desarrollada por el equipo y específicamente diseñada para activar PKD1 solo en las neuronas. Al aplicarla en cultivos neuronales y en el cerebro de ratones con un modelo de Huntington, observaron que las neuronas tratadas resistían mucho mejor el daño causado por la excitotoxicidad. “La actividad de esta proteína-quinasa es clave para la supervivencia neuronal. Su pérdida contribuye al deterioro temprano en Huntington, pero su potenciación podría ralentizar la neurodegeneración”, ha explicado Ana Simón, una de las investigadoras del proyecto.

“Descubrir los mecanismos moleculares que PKD1 pone en marcha para proteger a las neuronas podría tener un gran impacto también en otras enfermedades neurológicas”

Además, las neuronas tratadas conservaron durante más tiempo los marcadores moleculares típicos de células sanas, lo que indica un efecto protector real. “Pensamos que potenciar la actividad de PKD1 podría suponer una ventaja decisiva para la supervivencia de las neuronas más vulnerables en esta enfermedad”, añade Teresa Iglesias, que ha dirigido la investigación.

Aunque se trata de una investigación en fase experimental, el descubrimiento constituye un importante paso hacia nuevas terapias para abordar la enfermedad de Huntington. La estrategia de activar PKD1 se podría aplicar en el futuro mediante técnicas de terapia génica o moléculas que imiten su función protectora. “Descubrir los mecanismos moleculares que PKD1 pone en marcha para proteger a las neuronas podría tener un gran impacto también en otras enfermedades neurológicas”, destaca Álvaro Sebastián, otro de los autores del estudio, que ahora lidera su propio grupo en la Universidad Complutense de Madrid.

Los investigadores destacan que hay una necesidad urgente de encontrar nuevos tratamientos para esta enfermedad rara, cuya progresión física y mental es devastadora. Aunque aún es pronto para que este enfoque llegue a los pacientes, los resultados proporcionan una base para avanzar hacia ensayos clínicos que en un futuro puedan mejorar la calidad de vida de miles de pacientes y sus familias.

Fuente: Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)