Un nuevo fármaco contra el cáncer logra eliminar tumores agresivos en pacientes

Durante dos décadas, un grupo de medicamentos conocidos como anticuerpos agonistas del CD40 se ha considerado como una gran promesa contra el cáncer…, pero también como una decepción. El problema era que, aunque en estudios realizados con animales lograban despertar al sistema inmunitario para atacar a las células tumorales, en humanos los resultados eran escasos y los efectos secundarios —como inflamación generalizada, problemas de coagulación, o daños en el hígado— eran demasiado graves, incluso con dosis bajas.

Sin embargo, en 2018, el inmunólogo Jeffrey V. Ravetch y su equipo en la Universidad Rockefeller1 (EE. UU.) dieron con la clave para cambiar esa historia. Modificaron genéticamente uno de estos anticuerpos, llamado 2141-V11, con dos ajustes determinantes: hacerlo más fuerte en su unión al receptor CD40 y administrarlo directamente dentro del tumor en lugar de por vía intravenosa.

Los resultados de la primera fase del ensayo clínico realizado por estos científicos han superado las expectativas, ya que, de los 12 pacientes con distintos tipos de cáncer metastásico tratados, seis experimentaron una significativa reducción de sus tumores y en dos de ellos desaparecieron por completo. Se trataba de un melanoma y un cáncer de mama metastásico, ambos de los más agresivos y difíciles de tratar. 

“Ver estas reducciones significativas e incluso una remisión completa en un subconjunto tan pequeño de pacientes es bastante notable”, ha declarado el primer autor Juan Osorio, profesor asistente visitante en el Laboratorio Leonard Wagner de Genética Molecular e Inmunología de Ravetch y oncólogo médico en el Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering, en una nota publicada por la universidad.

Los resultados se han publicado en Cancer Cell2 y lo más llamativo fue que el efecto no se limitó al tumor inyectado, sino que otros tumores del cuerpo también se redujeron o desaparecieron. Según Ravetch, el fármaco no solo atacó el tumor local, sino que desencadenó una respuesta inmune generalizada. Al analizar las muestras, los investigadores observaron que el fármaco transformaba el entorno del tumor, reemplazando el tejido canceroso por estructuras ricas en células inmunitarias que recuerdan a nódulos linfáticos. Estas llamadas estructuras linfoides terciarias suelen asociarse con un mejor pronóstico y una respuesta más sólida a la inmunoterapia.

Identificar a los pacientes que responderán mejor al tratamiento

Los dos pacientes que experimentaron una remisión completa tenían melanoma y cáncer de mama, respectivamente, ambos notoriamente agresivos y recurrentes. “La paciente con melanoma tenía docenas de tumores metastásicos en la pierna y el pie, y solo inyectamos un tumor en el muslo”, dice Ravetch. “Tras múltiples inyecciones en ese tumor, todos los demás desaparecieron. Lo mismo ocurrió con la paciente con cáncer de mama metastásico, que también tenía tumores en la piel, el hígado y el pulmón. Y aunque solo inyectamos el tumor de la piel, vimos cómo desaparecían todos los tumores”.

Actualmente, el 2141-V11 se está probando en nuevos ensayos clínicos de fase 1 y 2 con casi 200 pacientes que padecen cáncer de vejiga, próstata o glioblastoma, entre otros. El gran desafío ahora es descubrir por qué algunos pacientes responden de forma espectacular y otros no. En este primer estudio, las dos pacientes que lograron una remisión completa tenían un alto número de linfocitos T antes del tratamiento, lo que podría servir como pista para seleccionar a los candidatos más adecuados.

Como recuerda Ravetch, solo entre un 25% y un 30% de los pacientes responde a la inmunoterapia actual, así que poder identificar a los que más se benefician —e incluso convertir a los no respondedores en respondedores— es uno de los grandes objetivos de la investigación oncológica.

El doctor Luis Álvarez Vallina, responsable de la Unidad de Inmunoterapia del Cáncer en el CNIO-HMarBCN, considera estos resultados muy prometedores, según sus declaraciones a SMC España3. Explica que el 2141-V11 está diseñado para unirse de forma más eficiente a un receptor concreto y se administra directamente en el tumor, lo que reduce los efectos secundarios y potencia la activación de las defensas locales.

"El fármaco mostró un perfil de seguridad aceptable y un efecto antitumoral destacable: la mitad de los pacientes vio reducirse sus tumores y dos alcanzaron la desaparición total"

"La estrategia podría aplicarse a distintos tipos tumorales, especialmente aquellos accesibles para inyección local (piel, ganglios linfáticos, vejiga, mama). La capacidad de inducir estructuras linfoides terciarias (TLS) y activar linfocitos T CD8⁺ podría ser sinérgica o potencial el efecto de los anticuerpos bloqueadores de puntos de control, vacunas contra el cáncer u otras estrategias terapéuticas. En este pequeño ensayo, el fármaco mostró un perfil de seguridad aceptable y un efecto antitumoral destacable: la mitad de los pacientes vio reducirse sus tumores y dos alcanzaron la desaparición total. Además, el tratamiento activó linfocitos T CD8⁺ capaces de atacar lesiones no inyectadas, lo que amplifica su potencial".

Aun así, el especialista advierte de las limitaciones: la muestra de pacientes fue reducida, los tipos de tumor muy variados y la dosis óptima todavía no está definida. También señala que, al necesitar lesiones accesibles para inyección directa, no todos los pacientes podrían beneficiarse. Por eso será necesario realizar estudios más amplios y un seguimiento prolongado para confirmar la duración de las respuestas y definir biomarcadores que permitan identificar mejor a los candidatos.