Una terapia génica in vivo para corregir la anemia de Fanconi muestra eficacia

La anemia de Fanconi (AF)1 es una enfermedad rara de origen genético que reduce la capacidad de la médula ósea para producir células sanguíneas sanas, lo que tiene consecuencias como anemia, infecciones reiteradas (por la falta de glóbulos blancos) y sangrados (por la falta de plaquetas). Puede provocar malformaciones congénitas, o problemas renales, cardíacos o auditivos, entre otros, además de aumentar el riesgo de que los pacientes desarrollen cáncer, especialmente leucemia mieloide aguda y tumores sólidos.

Actualmente la enfermedad no tiene cura y para tratarla se realizan transfusiones de hematíes y plaquetas y trasplante de médula ósea. Ahora, un estudio preclínico en el que han participado investigadores españoles de la Unidad de Innovación Biomédica del CIEMAT, el Área de Enfermedades Raras del CIBER (CIBERER)2 y el Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS.FJD) ha demostrado por primera vez en modelos de ratón la eficacia de la terapia génica in vivo (administrada directamente por vena) para la anemia de Fanconi.

El trabajo ha sido liderado por el San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy3 de Milán. Los resultados del estudio se han publicado en la revista Nature4 y pueden señalar el inicio de un cambio en los procedimientos para la corrección de enfermedades hematológicas de causa genética: de los tratamientos ex vivo –cuyo éxito ya ha sido demostrado en pacientes con esta enfermedad rara– a las terapias in vivo, un sistema mucho más sencillo que permitiría ampliar la administración de la terapia a un mayor número de pacientes.

La anemia de Fanconi es una compleja enfermedad que se suele manifestar en edad pediátrica y afecta a las células madre de la médula ósea de los pacientes. Se caracteriza por la pérdida progresiva de las células de la sangre, lo que se traduce frecuentemente en infecciones graves, astenia y hemorragias, un proceso conocido como fallo de médula ósea.

Un tratamiento que corrige la disfunción de la médula ósea

En un estudio clínico publicado en la revista The Lancet5 en diciembre de 2024, los investigadores españoles demostraron por primera vez la eficacia de la terapia génica ex vivo para corregir el fallo de médula ósea de pacientes con anemia de Fanconi. Esta terapia supone la recogida y purificación de las células madre de los pacientes, seguido de la corrección de su defecto genético, y finalmente la reinfusión de las células madre corregidas en los pacientes.

En este nuevo trabajo experimental, emplearon una estrategia completamente distinta. En este caso, el vector lentiviral terapéutico se administró directamente por vía endovenosa a ratones recién nacidos que padecían esta enfermedad. Con este sencillo tratamiento observaron que una pequeña proporción de las células madre de la médula ósea enfermas mostraban la corrección de su defecto genético.

A partir de ese momento, las células corregidas se fueron expandiendo progresivamente en la médula ósea y la sangre de los animales. Además, las células corregidas evitaron el fallo de médula ósea cuando a los animales se les trató con un fármaco que daña las células enfermas, lo que revela la capacidad de esta estrategia para prevenir el fallo de médula ósea en este modelo de la enfermedad.

Con antelación al tratamiento de ratones con anemia de Fanconi, los investigadores del equipo italiano habían demostrado la posibilidad de insertar genes marcadores en células madre hematopoyéticas de ratones neonatos sanos, y también habían obtenido beneficios terapéuticos moderados en otros modelos de enfermedad, tal como la inmunodeficiencia ADA-SCID (una forma de inmunodeficiencia severa asociada a la ausencia de linfocitos en sangre) y la osteopetrosis autosómica recesiva (una enfermedad que afecta al desarrollo óseo). 

“Los resultados abren nuevas perspectivas al tratamiento de enfermedades hematológicas, en particular de la anemia de Fanconi, mediante sistemas mucho más sencillos, lo que permitiría extender la aplicación de la terapia a un mayor número de pacientes”

“El hecho de que en la anemia de Fanconi las células madre corregidas muestren ventaja proliferativa hacía de esta enfermedad un modelo ideal para una novedosa terapia lentiviral in vivo. Por ello, y gracias a nuestra experiencia en la enfermedad, comenzamos una colaboración con los investigadores del Instituto TIGET de MIlán”, ha explicado el Dr. Juan Bueren, del equipo del CIEMAT, CIBERER e IIS.FJD participante en el estudio.

“Los resultados obtenidos en este trabajo pionero abren nuevas perspectivas al tratamiento de enfermedades hematológicas, en particular de la anemia de Fanconi, mediante sistemas mucho más sencillos a los que actualmente se están utilizando, lo que permitiría extender la aplicación de la terapia a un mayor número de pacientes”, afirma la Dra. Paula Rio, del mismo equipo de investigación.

“Nuestros resultados proporcionan una prueba de concepto de que la terapia génica in vivo puede ser factible si se administra en las primeras fases postnatales, gracias a la permisividad a la transducción lentiviral de células madre hematopoyéticas circulantes que se dirigen a la médula ósea”, concluye el doctor Alessio Cantore en una nota publicada por el San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy.

Este estudio abre nuevas perspectivas a la terapia génica de enfermedades, que sin duda necesitará de trabajos complementarios para confirmar en diferentes modelos experimentales la seguridad asociada a la administración de vectores lentivirales, capaces de integrar genes terapéuticos en el genoma celular.

Fuente: Centro de investigación Biomédica en Red (CIBERER)