Un fármaco revierte el deterioro mental asociado a la edad en días

El fármaco experimental ISRIB ha revertido los signos de deterioro cognitivo asociado a la edad en ratones ancianos, que con una pequeña dosis del medicamento han mejorado su capacidad de aprendizaje y memoria de forma inmediata.
Escrito por: Eva Salabert

02/12/2020

Fármaco revierte el deterioro cognitivo

Unas pocas dosis de un nuevo fármaco experimental, denominado ISRIB, parecen haber bastado para revertir el deterioro de la memoria y la flexibilidad mental asociado al envejecimiento en un grupo de ratones, y en cuestión de días, según muestra un estudio realizado por científicos de la Universidad de California San Francisco (UCSF).

En estudios de laboratorio previos, este fármaco ya había demostrado su capacidad para restaurar las funciones de la memoria meses después de una lesión cerebral traumática, para revertir la discapacidad cognitiva en síndrome de Down, para prevenir la pérdida de audición asociada al ruido, combatir ciertos tipos de cáncer de próstata, e incluso mejorar la cognición en animales saludables.

La pérdida cognitiva asociada a la edad puede deberse a un tipo de bloqueo fisiológico reversible, y no a una degradación permanente del cerebro

Los resultados de la investigación, recién publicados en eLife, mostraron una rápida restauración de las habilidades cognitivas juveniles en ratones ancianos, acompañadas por un rejuvenecimiento del cerebro y de las células inmunes, que podría explicar las mejoras observadas en las funciones cerebrales.

La Dra. Susanna Rosi, profesora en los departamentos de Cirugía Neurológica y de Terapia Física y Ciencia de la Rehabilitación, ha explicado que “los extremadamente rápidos efectos de ISRIB muestran por primera vez que un factor clave en la pérdida cognitiva asociada a la edad puede ser causado por un tipo de bloqueo fisiológico reversible, y no por una degradación permanente”.

“Los datos sugieren que el cerebro anciano no ha perdido de manera permanente sus capacidades cognitivas esenciales, como normalmente se asume, sino que estos recursos cognitivos todavía están allí, pero han sido bloqueados de alguna forma, atrapados por un círculo vicioso de estrés celular”, añade Peter Walter, profesor en el Departamento de Bioquímica y Biofísica de la UCSF, e investigador en el Howard Hughes Medical Institute. Según afirma, su trabajo con ISRIB demuestra que existe una vía para romper ese círculo y restaurar las habilidades cognitivas que se han desactivado con el tiempo.

Respuesta integrada al estrés y déficit cognitivo

Nuestro cerebro dispone de mecanismos que le permiten adaptarse a situaciones estresantes derivadas de factores ambientales o genéticos, y que evitan que estos estresantes alteren el funcionamiento normal de las neuronas. Uno de ellos es la respuesta integrada al estrés (ISR, por sus siglas en inglés), que consiste en un circuito o red de moléculas que responde a las condiciones estresantes al regular y reequilibrar la síntesis de proteínas (proteostasis). La ISR es, por tanto, una vía de señalización con la función de regular la síntesis de proteínas bajo condiciones de estrés celular.

Encontraron que la activación crónica de ISR estaba implicada en déficits cognitivos y conductuales persistentes después de una lesión cerebral traumática

Walter, que lleva décadas estudiando las respuestas al estrés celular, descubrió ISRIB en 2013, un producto que actúa reiniciando la maquinaria de producción de las proteínas celulares después de que se acelere por una de estas respuestas al estrés –el mecanismo de control de calidad celular denominado ISR. Eligió, pues, el nombre de ISRIB por ISR InhiBitor (inhibidor de ISR en español).

Walter y Rosi realizaron estudios con animales en los que encontraron que la activación crónica de ISR estaba implicada en déficits cognitivos y conductuales persistentes después de una lesión cerebral traumática y que en ratones un breve tratamiento con ISRIB podía reiniciar la ISR y restaurar las funciones normales del cerebro de manera casi inmediata.

Los déficits cognitivos en los pacientes con este tipo de lesiones cerebrales están frecuentemente vinculadas al envejecimiento prematuro, por lo que Rosi y Walter se preguntaron si la ISR podría estar también relacionado con el declive cognitivo asociado a la edad, ya que se sabe que el envejecimiento afecta a la producción de proteínas celulares en todo el organismo, mientras que la acumulación de amenazas y estresores, como la inflamación crónica, desgasta las células y potencialmente conduce a una activación generalizada de la ISR.

ISRIB mejora la cognición y activa las neuronas y las células inmunes

Para realizar el estudio, los investigadores entrenaron a animales ancianos para que escaparan de un laberinto acuático encontrando una plataforma oculta, una tarea que es particularmente difícil de aprender a su edad, y observaron que aquellos que recibieron pequeñas dosis diarias de ISRIB durante los tres días que duró el entrenamiento fueron capaces de lograr su objetivo tan bien como los ratones jóvenes, y mucho mejor que otros animales de su misma edad que no recibieron el fármaco.

Los científicos evaluaron cuánto tiempo duraba el rejuvenecimiento cognitivo y si podría generalizarse a otras tareas cognitivas. Varias semanas después del tratamiento inicial con ISRIB, entrenaron a los mismos ratones para encontrar el camino para salir de un laberinto cuya salida cambiaban a diario, un test de flexibilidad mental para ratones ancianos que, al igual que los humanos, tienden a estancarse progresivamente en los mismos hábitos. Los ratones a los que se administró el breve tratamiento con ISRIB tres semanas antes todavía desempeñaban la tarea al mismo nivel de los jóvenes, mientras que los ratones no tratados continuaban esforzándose.

Con una sola dosis de ISRIB los signos comunes del envejecimiento neuronal desaparecieron repentinamente: la actividad eléctrica de las neuronas se agilizó y aumentó la conectividad de las células

Los investigadores estudiaron la actividad y la anatomía de las células en el hipocampo –una región cerebral que resulta clave en el aprendizaje y la memoria– justo un día después de dar a los animales una sola dosis de ISRIB, y comprobaron que los signos comunes del envejecimiento neuronal desaparecieron repentinamente: la actividad eléctrica de las neuronas se volvió más ágil y sensible a la estimulación, y las células mostraron una conectividad más fuerte con otras células de su entorno y la capacidad para formar conexiones estables con otras que habitualmente solo se ven en ratones jóvenes.

Otro de los descubrimiento del estudio es que ISRIB también altera la función de las células T del sistema inmune, que también son susceptibles funcionar de forma inadecuada a causa del envejecimiento. Los hallazgos sugieren que esta puede ser otra vía por la que el fármaco puede mejorar la cognición en los animales ancianos, y que tendría importantes implicaciones para muchas enfermedades, desde el alzhéimer a la diabetes, que han sido asociadas a un incremento de la inflamación causada por el envejecimiento del sistema inmunitario.

ISRIB podría ser útil para tratar enfermedades neurológicas

La activación crónica de la ISR y el consecuente bloqueo de la producción de proteínas celulares pueden desempeñar un importante papel en una amplia variedad de trastornos neurológicos. A continuación se describe una lista parcial de estos problemas basada en una reciente revisión del profesor Walter y su colega Mauro Costa-Mattioli del Baylor College of Medicine, que podrían ser potencialmente tratados con ISRIB:

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