Un hallazgo en la sangre puede ayudar a crear terapias antienvejecimiento

Un estudio realizado por científicos españoles del Centro de Regulación Genómica (CRG)1 y el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona)2 ha descubierto cómo el paso del tiempo transforma nuestro sistema sanguíneo. Tanto en humanos, como en ratones, algunas células madre –llamadas "clones"– se vuelven más competitivas que sus vecinas y terminan por encargarse casi por completo de la producción de sangre.

La diversidad celular se reduce con la edad; así, cuando somos jóvenes, contamos con entre 50.000 y 200.000 células madre hematopoyéticas activas que generan diariamente hasta 200.000 millones de nuevas células sanguíneas, pero, a partir de los 50 años, se empieza a detectar una pérdida de diversidad: muchas de estas células dejan de participar, y unas pocas se adueñan del proceso. A los 60 años, este cambio es prácticamente universal.

Estas células dominantes suelen inclinarse por generar un tipo específico de células del sistema inmune –las células mieloides– que están asociadas con inflamación crónica, un fenómeno conocido como “inflammaging”. Esta inflamación persistente se relaciona con un mayor riesgo de enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Los hallazgos se han publicado en la revista Nature3.

Detectar el envejecimiento biológico y prevenir enfermedades

Los científicos afrontaban una dificultad técnica importante, ya que no se puede modificar genéticamente a los humanos para rastrear cada célula sanguínea hasta su origen, como sí se hace con animales de laboratorio. Por eso, idearon un innovador enfoque basado en las llamadas “epimutaciones”: marcas químicas naturales (metilación) que se añaden al ADN y que funcionan como un “código de barras biológico”.

Estas marcas se heredan cuando una célula madre se divide, y permiten reconstruir el árbol genealógico de las células sanguíneas. El nuevo método, llamado EPI-Clone, permite leer esos códigos y rastrear el origen de las células de sangre en ratones y personas, sin necesidad de manipular el ADN. “Nuestras células portan alteraciones genéticas que, en conjunto, nos hacen individuos únicos. Pero también somos un mosaico de alteraciones epigenéticas. Grupos de células, incluso si terminan desempeñando funciones diferentes, comparten marcas de metilación que las vinculan a una célula madre ancestral común. Finalmente hemos podido construir el árbol genealógico epigenético leyendo la información escrita directamente en el ADN de cada célula”, ha explicado el Dr. Alejo Rodríguez-Fraticelli, coautor correspondiente del estudio y líder del grupo en el IRB Barcelona.

“Hace cinco años no habría imaginado que podríamos leer estos códigos con tanta precisión, célula por célula y en decenas de miles de ellas”, comenta el bioinformático Dr. Michael Scherer, uno de los autores del estudio. EPI-Clone permitió a los investigadores observar que, en ratones mayores, el 70% de la producción de sangre provenía de unas pocas docenas de clones dominantes, en contraste con la rica diversidad de células madre en ratones jóvenes. 

“Si queremos ir más allá de los tratamientos genéricos antienvejecimiento y adentrarnos en una verdadera medicina de precisión para el envejecimiento, esta es precisamente la herramienta que necesitamos”

En humanos, se observó un patrón similar: a los 50 años ya se nota un declive, y después de los 60, la pérdida de diversidad se acelera. “El cambio no es aleatorio: es progresivo y predecible, casi como si estuviera marcado por un reloj biológico”, afirma Indranil Singh, otro de los autores.

Algunas de las células madre dominantes portaban mutaciones relacionadas con la hematopoyesis clonal (un fenómeno que puede aumentar el riesgo de infartos, ictus y leucemia), pero muchas no presentaban mutaciones conocidas. Esto sugiere que esta expansión clonal forma parte del envejecimiento natural de la sangre, y no es únicamente un signo de enfermedades.

Esta información podría ser clave en el futuro para detectar el envejecimiento biológico y prevenir enfermedades antes de que aparezcan los síntomas. Si se comprueba que una persona está perdiendo diversidad celular rápidamente o tiene clones potencialmente peligrosos, se le podría ofrecer un seguimiento más estrecho o intervenciones preventivas.

¿Una puerta hacia terapias de rejuvenecimiento?

También se observó que, tanto en humanos como en ratones mayores, las células dominantes tienden a producir más células mieloides. Estudios previos han demostrado que eliminar selectivamente estas células podría rejuvenecer el sistema inmunitario, aumentando la producción de linfocitos, que son las células que nos protegen de infecciones.

Hasta ahora, identificar estos clones problemáticos en humanos era prácticamente imposible. Pero con EPI-Clone, que se basa en marcas naturales del ADN y no en técnicas invasivas, esta posibilidad está más cerca. “Si queremos ir más allá de los tratamientos genéricos antienvejecimiento y adentrarnos en una verdadera medicina de precisión para el envejecimiento, esta es precisamente la herramienta que necesitamos”, afirma el Dr. Velten. “No podemos arreglar lo que no podemos ver y, por primera vez, EPI-Clone puede facilitar esto en humanos”.

Sin embargo, estas limitaciones siguen siendo más fáciles de superar que la modificación genética. “Solo hemos demostrado lo que es posible”, concluye el Dr. Rodriguez-Fraticelli. “Ahora el objetivo es perfeccionar EPI-Clone para que pueda impulsar la investigación clínica”. 

Ana Guerrero, investigadora Ramón y Cajal en el Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona, que no ha participado en el estudio, ha comentado a SMC España4: “Este estudio pionero representa un gran avance en nuestra capacidad para comprender y controlar el envejecimiento a nivel celular. Dado que el envejecimiento es el principal factor de riesgo de una amplia gama de enfermedades —incluidos el cáncer y la neurodegeneración—, será interesante explorar cómo cambian los códigos de barras EPI-Clone no solo durante el envejecimiento sano, sino también en las fases preclínicas de la enfermedad, antes de que aparezcan los síntomas y cuando las intervenciones tienen más probabilidades de ser eficaces". "De este modo, EPI-Clone podría convertirse en una valiosa herramienta para evaluar la eficacia de terapias antienvejecimiento emergentes, como los senolíticos”, concluye.

Fuentes: Centro de Regulación Genómica (CRG) e Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona)