Una nueva molécula podría retrasar la progresión del párkinson

Una nueva terapia para retrasar la evolución del párkinson, que se basa en una molécula que reduce la síntesis y acumulación de la proteína alfa-sinucleína, resulta eficaz en ratones y monos rhesus.
Escrito por: Eva Salabert

26/08/2020

Un anciano y su cuidadora sonriendo

Un nuevo tratamiento para el párkinson, que se basa en una nueva molécula de oligonucléotidos, que está destinada a reducir la síntesis y evitar la acumulación de la proteína alfa-sinucleína  –uno de los marcadores diferenciales de esta enfermedad neurodegenerativa–, ha sido diseñada por científicos del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), y asociado al Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), y probado con éxito en ensayos preclínicos.

Los resultados preliminares del estudio, que ha sido liderado por Analia Bortolozzi, científica del CSIC e investigadora del Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM) en el IIBB-CSIC y en el IDIBAPS, y se ha publicado en la revista EBioMedicine, de The Lancet, han sido positivos, por lo que podrían contribuir al desarrollo de nuevas terapias que ayuden a retrasar la progresión del párkinson

Reducir la sobreexpresión de la proteína alfa-sinucleína

El aumento de la expresión de la proteína alfa-sinucleína y su acumulación en ciertas zonas del cerebro, formando los denominados cuerpos de Lewy, es una manifestación temprana del conjunto de mecanismos celulares que terminan por provocar la degeneración de las neuronas dopaminérgicas, y por ello en los últimos años el objetivo de muchos de los tratamientos que se están investigando es reducir esa sobreexpresión de alfa-sinucleína empleando oligonucleótidos.

La alfa-sinucleína controla el proceso normal de la neurotransmisión necesaria para cualquier actividad: el movimiento, la memoria, el aprendizaje o las emociones

"El problema es que, si la reducción es excesiva en todo el cerebro, el tratamiento tiene efectos secundarios nocivos y tóxicos, justo lo contrario de lo que se espera", explica Analia Bortolozzi. Esto es lo que ha ocurrido con algunos oligonucleótidos que se han probado. Aunque el exceso de alfa-sinucleína se asocia con el desarrollo de párkinson, una carencia excesiva también implica una pérdida de su función, porque esta proteína controla el proceso normal de la neurotransmisión, que es necesaria para cualquier actividad: el movimiento, la memoria, el aprendizaje o las emociones.

Los autores del trabajo, en colaboración con científicos de la empresa biotecnológica n-Life Therapeutics, han sintetizado una nueva secuencia de oligonucleótido contra alfa-sinucleína combinada con indatralina. Esta última es una pequñea molécula con una gran afinidad por un transportador de membrana que se localiza de manera selectiva en las neuronas dopaminérgicas, de forma que el oligonucleótido se dirige y actúa específicamente en dichas neuronas.

La eficacia del nuevo tratamiento se ha evaluado sobre un modelo de ratón modificado genéticamente para sobreexpresar la forma humana de la proteína alfa-sinucleína y que muestra síntomas de párkinson. Después de administrar la molécula por vía intracerebroventricular o por vía intranasal a los animales, se observó que se reducía la síntesis excesiva y la acumulación de alfa-sinucleína en las neuronas dopaminérgicas y áreas cerebrales interconectadas, como la corteza prefrontal y el estriado, lo que conllevaba la recuperación de la transmisión normal de dopamina.

El grupo de científicos decidió comprobar la eficacia del tratamiento en otro modelo animal, cuya anatomía del cerebro es más cercana a la humana, y en colaboración con el doctor Jeffrey Kordower del Rush University Medical Center, de la Universidad de Chicago, probaron la molécula en monos rhesus ancianos que muestran acumulación de alfa-sinucleína.

Una terapia temprana para retrasar la progresión del párkinson

Según ha declarado Rubén Pavia-Collado, segundo autor del trabajo, los resultados son muy alentadores, ya que “solo se reduce la expresión de alfa-sinucleína en las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio, sin mostrar toxicidad”. Ahora, la investigación se centrará en optimizar la molécula para incrementar la potencia y duración de su efecto tras la administración intranasal, ha explicado Analia Bortolozzi.

El nuevo tratamiento constituye una estrategia de intervención temprana que permitiría retrasar la progresión del párkinson

El nuevo tratamiento, destacan los investigadores, constituye una estrategia de intervención temprana que permitiría retrasar la progresión del párkinson, y que podría aplicarse en conjunto con los actuales ensayos de inmunoterapia destinados a eliminar el exceso de la proteína alfa-sinucleína del cerebro, o aquellos tratamientos con agentes antiagregación para evitar la formación de especies tóxicas de alto peso molecular de la misma proteína.

En el estudio también han participado científicos del CIBERSAM y del Centro de Investigación Biomédica en Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), de la Universidad Federal de Paraná (Brasil), del Instituto de Investigación Vall d’Hebron (Barcelona), y la Institució Catalana per a la Recerca i Estudis Avançats (ICREA).

Fuente: Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)

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