Descubren cómo rescatar de la muerte a las neuronas afectadas por el párkinson

El párkinson es una enfermedad crónica y degenerativa que provoca el deterioro y muerte de unas células del cerebro cuya función es producir la dopamina, una molécula que resulta fundamental en la generación y coordinación de movimientos. En los últimos 25 se ha duplicado la prevalencia de este trastorno, según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que señalan que en 2019 había más de 8,5 millones de personas afectadas.

Ahora, una investigación liderada por expertos de la Stanford Medicine1 en modelos animales ha encontrado un nuevo enfoque terapéutico para frenar la muerte neuronal en los pacientes de párkinson y sugiere que bloquear una enzima denominada LRRK2 podría evitar la muerte de neuronas dopaminérgicas y estabilizar la evolución en un tipo de párkinson asociado a una alteración genética específica. El hallazgo se basa en experimentos con ratones, y abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para esta enfermedad neurodegenerativa.

“Los hallazgos de este estudio sugieren que la inhibición de la enzima LRRK2 podría estabilizar la progresión de los síntomas si se identifica a los pacientes a tiempo”, ha afirmado la Dra. Suzanne Pfeffer, profesora de Ciencias Médicas Emma Pfeiffer Merner y profesora de Bioquímica, en una nota publicada por el centro. Los investigadores pueden mitigar la hiperactividad de LRRK2 mediante el inhibidor de la quinasa MLi-2 LRRK2, una molécula que se une a la enzima y disminuye su actividad.

Además, Pfeffer apunta que este tratamiento podría tener utilidad más allá del párkinson vinculado a LRRK2, ya que hay otros casos donde esta enzima se encuentra sobreactivada, incluso sin mutación genética. Los resultados del estudio se han publicado en la revista 2Science Signalign3.

El papel de la enzima LRRK2 en el párkinson

Alrededor del 25% de los casos de enfermedad de Parkinson están asociados a mutaciones genéticas y la mutación que activa demasiado la enzima LRRK2 (quinasa 2 con repeticiones ricas en leucina) es una de las más frecuentes. La hiperactividad de LRRK2 altera la arquitectura celular del cerebro. Esta disfunción interfiere en la comunicación entre las neuronas productoras de dopamina –ubicadas en la sustancia negra– y las células del cuerpo estriado, una región profunda del cerebro clave para el control del movimiento, la motivación y la toma de decisiones.

En condiciones normales, las neuronas dopaminérgicas establecen comunicación con las del cuerpo estriado mediante extensiones llamadas axones. Cuando estas neuronas están estresadas, emiten una señal conocida como sonic hedgehog (llamada así por el personaje de videojuegos), que estimula a células vecinas del cuerpo estriado –neuronas y astrocitos– a producir factores neuroprotectores. Pero si las células receptoras han perdido sus cilios, esta comunicación se rompe y los factores protectores dejan de producirse.

“Estos hallazgos sugieren que podría ser posible mejorar, no sólo estabilizar, la condición de los pacientes con enfermedad de Parkinson”

“Muchos procesos necesarios para la supervivencia celular se regulan mediante el envío y la recepción de señales por parte de los cilios. Las células del cuerpo estriado que secretan factores neuroprotectores en respuesta a las señales de hedgehog también necesitan a hedgehog para sobrevivir. Creemos que cuando las células pierden sus cilios, también están en vías de muerte, ya que necesitan los cilios para recibir señales que las mantengan vivas”, explicó Pfeffer.

Restaurar la actividad neuronal cerebral en pacientes de párkinson

Los investigadores decidieron evaluar si el inhibidor MLi-2 podía revertir el efecto de la enzima LRRK2 hiperactiva. Al principio, alimentaron durante dos semanas a los ratones mutados con el inhibidor, pero no observaron cambios. Sin embargo, otros estudios recientes sobre neuronas que regulan el sueño les hicieron reconsiderar la duración del tratamiento: esas células hacían crecer y reducir sus cilios cada 12 horas, incluso sin dividirse.

Con esta pista en mente, repitieron el experimento alargando el tratamiento a tres meses. Esta vez, los resultados fueron sorprendentes: las neuronas y células gliales del cuerpo estriado recuperaron sus cilios primarios, alcanzando niveles comparables a los de ratones sin la mutación. Gracias a ello, la señal sonic hedgehog volvió a circular con normalidad, los factores neuroprotectores se produjeron de nuevo y las neuronas dopaminérgicas mostraron signos de recuperación: su densidad en el cuerpo estriado se duplicó.

“Estos hallazgos sugieren que podría ser posible mejorar, no sólo estabilizar, la condición de los pacientes con enfermedad de Parkinson” ha comentado Pfeffer. Uno de los grandes retos del párkinson es que sus primeros síntomas –como la pérdida de olfato, el estreñimiento o trastornos del sueño– pueden aparecer más de una década antes del temblor característico. Por ello, detectar la mutación genética con antelación y empezar el tratamiento preventivo sería clave. El equipo ya trabaja para investigar si esta terapia podría ser eficaz también en otras formas de párkinson no vinculadas a LRRK2.

“Estamos muy entusiasmados con estos hallazgos. Sugieren que este enfoque es muy prometedor para ayudar a los pacientes a restaurar la actividad neuronal en este circuito cerebral”, ha declarado Pfeffer. “Hay múltiples ensayos clínicos con inhibidores de LRRK2 en curso, y esperamos que estos hallazgos en ratones se apliquen a pacientes en el futuro”, concluye la investigadora.