Descubren qué causa defectos cardíacos en personas con síndrome de Down

El síndrome de Down se debe a una alteración genética por la presencia de una copia adicional del cromosoma 21, por lo que también se conoce como trisomía del cromosoma 21, y se estima que afecta a uno de cada 1.000 recién nacidos a nivel mundial. Por lo general, las personas con este síndrome tienen más propensión a tener problemas de salud, y alrededor de la mitad de los bebés nacidos con el síndrome tienen cardiopatías, como la incapacidad del corazón para separarse en cuatro cámaras, lo que deja un “agujero” en el corazón.

Investigadores del Instituto Francis Crick y University College London (UCL) han identificado un gen que causa cardiopatías en el síndrome de Down. Los investigadores comprobaron que la sobreactividad de este gen revirtió parcialmente estos defectos en ratones, lo que abre nuevas posibilidades para desarrollar terapias para tratar las afecciones cardíacas en personas con síndrome de Down. Los resultados del trabajo se han publicado Science Translational Medicine.

Si las cardiopatías son muy graves podría ser necesario someter al bebé a cirugía de alto riesgo poco después del nacimiento y con frecuencia los afectados requieren monitoreo continuo del corazón el resto de su vida. Por ello, es necesario encontrar mejores opciones de tratamiento y esto debe guiarse por el conocimiento de cuál de los 230 genes adicionales del cromosoma 21 son responsables de las cardiopatías. Pero antes de este estudio no se conocía la identidad de estos genes causales.

El equipo de Crick y la UCL estudió corazones fetales humanos con síndrome de Down, así como corazones embrionarios de un modelo de ratón con síndrome de Down. Los investigadores utilizaron el mapeo genético para identificar un gen en el cromosoma 21 humano llamado Dyrk1a, que causa cardiopatías cuando se presenta en tres copias en el modelo de ratón del síndrome de Down. Previamente este gen se había vinculado al deterioro cognitivo y los cambios faciales en el síndrome de Down, pero se desconocía su papel en el desarrollo del corazón.

Nuevo enfoque terapéutico para revertir los defectos cardíacos

Una copia extra de Dyrk1a rechazó la actividad de los genes necesarios para la división celular en el corazón en desarrollo y la función de las mitocondrias, que producen energía para las células. Estos cambios se correlacionaban con la imposibilidad de separar correctamente las cámaras del corazón. El equipo descubrió que, si bien se necesitan tres copias de Dyrk1a para causar defectos cardíacos en ratones, no era suficiente por sí solo. Por tanto, otro gen desconocido también debe estar implicado en el origen de los defectos cardíacos en el síndrome de Down. Actualmente, el equipo está buscando este segundo gen.

Los investigadores probaron un inhibidor de Dyrk1a en ratonas preñadas de cachorros que eran un modelo de los defectos cardíacos en el síndrome de Down mientras sus corazones se estaban formando. Cuando se inhibió Dyrk1a, los cambios genéticos se revirtieron parcialmente y los defectos cardíacos en los cachorros fueron menos graves.

Victor Tybulewicz, líder del Grupo del Laboratorio de Biología Celular Inmune y Laboratorio Síndrome de Down, dijo: “Nuestra investigación muestra que inhibir la Dyrk1a puede revertir parcialmente los cambios en los corazones de ratón, sugiriendo que este puede ser un enfoque terapéutico útil”. “Sin embargo, en los seres humanos el corazón se forma en las primeras 8 semanas de embarazo, probablemente antes de que un bebé pueda ser examinado por síndrome de Down, por lo que sería demasiado pronto para el tratamiento. La esperanza es que un inhibidor de Dyrk1a tenga efecto sobre el corazón en una fase más avanzada del embarazo, o incluso mejor después del nacimiento. Estas son posibilidades que estamos investigando actualmente”.

“Resultó significativo que simplemente restaurar el número de copias de un gen de 3 a 2 revirtiera los defectos cardíacos en el modelo de ratón para el síndrome de Down”

Eva Lana-Elola, científica principal de investigación de laboratorio del Crick, y coprimera autora, dijo: “Resultó significativo que simplemente restaurar el número de copias de un gen de 3 a 2 revirtiera los defectos cardíacos en el modelo de ratón para el síndrome de Down. Ahora pretendemos comprender cuáles de los otros genes de este cromosoma adicional están implicados. Aunque Dyrk1a no es el único gen involucrado, es claramente un actor importante en muchos aspectos diferentes del síndrome de Down”.

Rifdat Aoidi, Científico Investigador del Proyecto Postdoctoral en el Crick y coprimer autor, dijo: “Todavía no sabemos por qué los cambios en la división de células y mitocondrias significan que el corazón puede formar correctamente las cámaras. La disfunción en las mitocondrias también se ha relacionado con el deterioro cognitivo en el síndrome de Down, por lo que aumentar la función mitocondrial podría ser otra vía prometedora para la terapia”. Los investigadores trabajaron con Perha Pharmaceuticals para probar el inhibidor de DYRK1A. La compañía está probando el fármaco en un ensayo clínico para los trastornos cognitivos asociados con el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer.

Jeanne Lawrence, Catedrática de Neurología y Pediatría en la Universidad de Massachusetts, que no ha participado en el estudio, opina que “este estudio demuestra que un inhibidor de DYRK1A administrado a una madre ratona en una fase muy temprana del embarazo reduce los defectos cardíacos en la descendencia. Sin embargo, es importante tener en cuenta que el fármaco se administra antes de que se desarrolle el corazón, muy al principio del embarazo. El desarrollo del corazón humano se produce en las primeras 8 semanas de embarazo, antes de la detección precoz de la trisomía 21 (alrededor de las 10 semanas). Por lo tanto, el tratamiento en este estudio proporciona más pruebas de la implicación de DYRK1A, pero no creo que se pretendiera demostrar la eficacia potencial de este fármaco para prevenir la cardiopatía congénita humana”, según ha declarado a SMC España.