Descubren nuevas causas relacionadas con el deterioro cognitivo por alzhéimer

Un equipo de científicos españoles del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona (UBneuro)1 ha identificado nuevos mecanismos moleculares relacionados con el deterioro cognitivo asociado al alzhéimer en un estudio realizado en modelos animales con este tipo de demencia, que describe por primera vez el papel clave de la proteína RTP801 en los astrocitos durante la progresión de esta enfermedad neurodegenerativa.

Los hallazgos se describen en un artículo publicado en Alzheimer's & Dementia2 y desvelan nuevas dianas terapéuticas para combatir el alzhéimer. Esta enfermedad se caracteriza por una acumulación de placas de β-amiloide en el exterior de las neuronas y de brotes de proteína tau hiperfosforilada en su interior. La proteína RTP801 –codificada por el gen DDIT4 en las neuronas del hipocampo– participa en el proceso de neuroinflamación, neurotoxicidad y progresión de la enfermedad, como explicó el equipo de investigación en un artículo anterior3.

Al igual que sucede en otras patologías que alteran la función cerebral y provocan muerte celular, en el alzhéimer se produce una interacción compleja entre diferentes tipos de células del sistema nervioso central, y el nuevo estudio ha descrito por primera vez el decisivo papel que desempeña la proteína RTP801 en los astrocitos, que son células cerebrales específicas implicadas en la neuroinflamación, la regulación sináptica y la homeostasis cerebral.

"Los astrocitos, antes considerados células de soporte pasivo, actúan como reguladores activos de los procesos neurodegenerativos, incluidos el mantenimiento del equilibrio inhibitorio-excitatorio y las respuestas neuroinmunes. RTP801 es una proteína de respuesta al estrés implicada en la disfunción neuronal, pero su papel específico en los astrocitos no era bien conocido", ha destacado la profesora Cristina Malagelada, del Departamento de Biomedicina de la UB y el CIBERNED, en una nota publicada por la Universidad de Barcelona.

Futuras estrategias terapéuticas para abordar el alzhéimer

El equipo investigó los efectos del silenciamiento de la expresión de la proteína RTP801 en astrocitos del hipocampo dorsal en modelos animales de la enfermedad empleando técnicas de terapia génica. El estudio analizó el impacto del silenciamiento génico en la memoria espacial, las interneuronas parvalbúmina-positivas (PV+) y la conectividad cerebral funcional, interconectadas mediante la función de circuitos neuronales inhibidores.

"En el alzhéimer, la disfunción de estos circuitos conduce al deterioro cognitivo, la desregulación emocional y la interrupción de la actividad de la red cerebral, que son aspectos clave de la progresión de la enfermedad. Además, en el estudio también examinamos su influencia en los marcadores neuroinflamatorios, en concreto, la astrogliosis, la microgliosis y la activación del inflamasoma", ha explicado Almudena Chicote, de la UBneuro y CIBERNED y primera autora del artículo.

Según los resultados del estudio, al reducirse los niveles de RTP801 en los astrocitos en el modelo animal de la enfermedad de Alzheimer, la hiperconectividad de estas redes cerebrales también disminuye. Por lo tanto, la normalización de la expresión de RTP801 ayudaría a restaurar una conectividad de la red cerebral similar a la de los individuos sanos.

"El silenciamiento de la proteína RTP801 puede ayudar a revertir parte del daño a las interneuronas PV+ en el hipocampo, lo que podría ayudar a restaurar la producción adecuada de GABA y mejorar la función cerebral"

El equipo también descubrió que los niveles de GABA, un neurotransmisor esencial para inhibir la excitabilidad cerebral, están reducidos en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, esta afección puede revertirse parcialmente al silenciar la expresión de la proteína RTP801 en los astrocitos. Estos cambios metabólicos se han vinculado a la pérdida de un tipo específico de interneuronas PV+ sintetizadoras de GABA en el hipocampo. "Por tanto, el silenciamiento de la proteína RTP801 puede ayudar a revertir parte del daño a las interneuronas PV+ en el hipocampo, lo que podría ayudar a restaurar la producción adecuada de GABA y mejorar la función cerebral", señala Chicote.

El estudio también sugiere que la conectividad aberrante de la red cerebral (la hiperconectividad o el aumento de la actividad de la red cerebral) observada en algunos modelos podría explicarse por la toxicidad de la proteína RTP801 en las neuronas PV+ del hipocampo, productoras clave de GABA. "La reducción de RTP801 restauró parcialmente estas neuronas y mejoró los niveles de GABA", afirma la investigadora.

El equipo planea ampliar las líneas de investigación para fortalecer los hallazgos in vitro y validar el uso del silenciamiento de la proteína RTP801 en futuras estrategias terapéuticas para abordar la enfermedad de Alzheimer.

Fuente: Universidad de Barcelona