El origen de la ELA y la demencia frontotemporal estaría en el útero

Las enfermedades neurodegenerativas suelen diagnosticarse en personas de mediana edad o en adultos mayores, pero los afectados pueden tener diferencias estructurales en el cerebro que aparecen antes del nacimiento, ya que un nuevo estudio ha encontrado que la causa genética más común de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT) daña las células madre neurales y disminuye el tamaño de dos áreas clave del cerebro durante el desarrollo embrionario.

La investigación ha sido realizada por científicos de la Escuela Keck de Medicina de la USC, que utilizaron células nerviosas derivadas de pacientes y ratones de laboratorio para demostrarlo. “Apenas estamos comenzando a comprender cómo el neurodesarrollo en un embrión puede contribuir a la neurodegeneración en un adulto”, ha declarado Justin Ichida, profesor asociado de biología de células madre y medicina regenerativa de la Fundación John Douglas French Alzheimer en la Escuela Keck de Medicina de la USC, y autor del trabajo. “Nuestro estudio ofrece algunas pruebas sugerentes de cómo esto podría ocurrir en el contexto de ELA y DFT”.

Hasta el 10% de los casos de ELA y DFT se deben a mutaciones en el gen C9ORF72, aunque estas enfermedades se suelen manifestar de forma muy diferente. Mientras que la ELA provoca una parálisis progresiva que conduce a la muerte en un periodo de entre tres y cinco años tras el diagnóstico, la DFT afecta generalmente al comportamiento, la personalidad y el lenguaje.

“Las mutaciones C9ORF72 perjudican el desarrollo neurológico en pacientes con ELA y DFT y esto podría contribuir a la aparición de síntomas de la enfermedad más adelante en la vida”

En ambos casos se manifiestan en la mediana edad, o más tarde, que es cuando los pacientes son diagnosticados, sin embargo, los portadores de la mutación C9ORF72 pueden presentar reducciones en el tamaño de dos zonas del cerebro (la región talámica y la región cortical frontal) décadas antes de desarrollar cualquier síntoma. “No está claro si esta reducción de la materia gris se debe a una alteración del desarrollo en un embrión o a una degeneración temprana en un adulto”, ha señalado el primer autor Eric Hendricks, postdoctorado en el Laboratorio Ichida.

Alteraciones en el desarrollo neurológico del embrión

Hendricks y sus colegas decidieron investigarlo y para ello obtuvieron células de piel o sangre de pacientes con ELA o demencia frontotemporal originadas por mutaciones en C9ORF72 y reprogramaron estas células en células madre neurales, que son las células que forman el sistema nervioso durante el desarrollo embrionario. Comprobaron entonces que en comparación con las células madre neurales procedentes de personas sanas, las células madre neurales de pacientes con ELA o DFT no pudieron renovar su población. En cambio, las células madre neurales derivadas de pacientes tenían una tendencia a diferenciarse prematuramente en neuronas maduras.

Las células madre neurales derivadas del paciente contenían una proteína mutante llamada poli(AP). Aunque el poli(AP) no es mortalmente tóxico para las células, sí perjudica su capacidad de producir proteínas necesarias para crear nuevas células. Como resultado, el poli(AP) altera la capacidad de las células madre neurales para renovar su población.

Los científicos querían comprender las consecuencias de una población no renovada de células madre neurales en un organismo vivo y utilizaron ratones de laboratorio. En ratones embrionarios, las mutaciones en C9ORF72 provocaron cambios de desarrollo que se podrían medir tanto en sus cerebros, como en otras partes de su organismo. En sus cerebros, estos cambios incluyeron regiones talámicas más pequeñas, así como un espesor cortical reducido. Los ratones también pesaban entre un 5 y un 10% menos en el día embrionario 18,5.

Comprobaron, además, que si administraron un fármaco que provocaba cambios estructurales similares en el cerebro durante el desarrollo embrionario, los ratones experimentaban torpeza y otros déficits motores a los dos meses de edad. “Nuestros hallazgos sugieren que las mutaciones C9ORF72 perjudican el desarrollo neurológico en pacientes con ELA y DFT, y que esto podría contribuir potencialmente a la aparición de síntomas de la enfermedad más adelante en la vida”, concluye Ichida. Sus hallazgos se han publicado en Cell Reports.