Diseñan moléculas sintéticas que reparan una alteración frecuente en el autismo

Investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM) —un centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)1 y la Universidad Autónoma de Madrid (UAM)— han descubierto moléculas capaces de corregir un error en la lectura del gen CPEB4 en cultivos celulares. Este gen produce una proteína que regula la expresión de otros genes cerebrales y se ha visto implicado en numerosos casos de autismo idiopático, aquel cuya causa genética aún no se conoce. 

El hallazgo, ya patentado por el CSIC y la UAM, abre nuevas líneas de investigación con potencial terapéutico.

Un “parche” de ARN para corregir errores genéticos

Las moléculas descubiertas son oligonucleótidos antisentido, pequeñas secuencias sintéticas de ARN que funcionan como “parches” moleculares capaces de corregir errores en el procesamiento del material genético. En este caso, se diseñaron para unirse al ARN mensajero del gen CPEB4 y asegurar que las neuronas produzcan correctamente las proteínas necesarias para su funcionamiento.

El estudio, publicado en la revista NAR Molecular Medicine2, ha sido liderado por Lourdes Ruiz Desviat y José Javier Lucas, con la colaboración de la University of Southern Denmark.

Qué relación tiene el gen CPEB4 con el autismo

Los trastornos del espectro autista (TEA) afectan aproximadamente a una de cada 100 personas3 y se caracterizan por dificultades en la comunicación social y comportamientos repetitivos o con intereses restringidos. Aunque en algunos casos se identifican mutaciones genéticas concretas, en la mayoría —el llamado autismo idiopático— no se ha encontrado una causa clara.

El gen CPEB4 produce una proteína que regula la expresión de muchos otros genes cerebrales. Cuando su ARN mensajero no se procesa correctamente, se omite un pequeño fragmento llamado microexón, lo que provoca errores en la producción de proteínas esenciales para el cerebro.

Un estudio previo del CBM, publicado en Nature4, ya había demostrado que en el autismo idiopático “una pequeña porción del ARN del gen CPEB4, un microexón de 24 nucleótidos5, no se incluye correctamente en el cerebro de los pacientes”, y que “la falta del microexón de CPEB4 lleva a una expresión deficitaria de muchos de los genes de riesgo de autismo”.

El desafío de revertir el defecto genético

Corregir ese error en el procesamiento del ARN de CPEB4 era un reto terapéutico. Tal como explica Ainhoa Martínez, primera firmante del nuevo artículo, “hicimos un barrido de las secuencias genómicas que flanquean el microexón de CPEB4 y diseñamos oligonucleótidos antisentido candidatos a modificar la inclusión de estos 24 nucleótidos”.

Los primeros ensayos no dieron el resultado esperado: “encontramos oligonucleótidos antisentido que producían el efecto contrario al deseado y que, aunque no tendrían utilidad terapéutica, nos permitieron conocer un poco mejor los mecanismos biológicos que regulan la inclusión de los microexones”, comenta Martínez.

Finalmente, los investigadores lograron estimular la inclusión correcta del microexón gracias a oligonucleótidos que bloquean parcialmente un tramo del ARN de CPEB4. “Es una manera de ralentizar el procesamiento del ARN, de manera que da más opciones a las neuronas para que acaben incluyendo el microexón”, explica Lourdes Ruiz Desviat.

“Estas moléculas sí tienen el potencial terapéutico deseado y ya han dado lugar a una patente”, añade. Además, el equipo observó una alteración similar del microexón de CPEB4 en casos de esquizofrenia, lo que sugiere que su aplicación podría extenderse a otras enfermedades psiquiátricas.

Aunque este avance supone un paso importante hacia posibles terapias personalizadas, los científicos advierten que aún queda mucho camino por recorrer.

“Esto es solo la prueba de concepto en un modelo celular. Por primera vez tenemos unas moléculas capaces de corregir la alteración molecular observada en el cerebro de individuos con autismo idiopático, pero falta mucho para que esto pueda ser una terapia. Ahora debemos hacer estudios preclínicos en modelos animales para demostrar que somos capaces de hacer llegar esas moléculas al cerebro y que allí hagan el mismo efecto”, concluye José Javier Lucas.

Fuente: CSIC