Descubren cómo dos enzimas blindan a las neuronas frente a fallos genéticos

Las neuronas cumplen un papel clave dentro del organismo, responsables de funciones tan esenciales como la memoria o el aprendizaje, cada una de ellas necesita mantener su identidad intacta para que el cerebro funcione con precisión. Sin embargo, esa estabilidad no es automática. Un equipo del Instituto de Neurociencias (CSIC-UMH)1 —centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche— ha revelado en ratones un mecanismo fundamental que actúa como un candado molecular para que las neuronas no pierdan su identidad a lo largo de la vida, protegiendo así su vital función.

El hallazgo, publicado en la revista Cell Reports, describe cómo dos enzimas —unas proteínas que actúan como una herramienta biológica que acelera las reacciones químicas en nuestro cuerpo— colaboran como auténticos guardianes epigenéticos. Estas proteínas —KDM1A y KDM5— se encargan de apagar genes que no corresponden a las neuronas y mantener activas solo las instrucciones genéticas correctas. Cuando esa vigilancia falla, la maquinaria neuronal se desajusta con consecuencias sobre la memoria, el aprendizaje y la regulación de la ansiedad.

Para estudiar este fenómeno, el laboratorio de Mecanismos transcripcionales y epigenéticos de la plasticidad neuronal del IN eliminó simultáneamente los genes que expresan ambas enzimas en neuronas del cerebro adulto de ratón. La clave, subrayan, fue observar qué ocurre en neuronas ya maduras, y no solo en etapas de desarrollo, donde suele centrarse la investigación epigenética. La epigenética es una rama de la biología que estudia cómo ciertos factores pueden encender o apagar genes sin cambiar el ADN.

“Lo sorprendente es que la acción conjunta de estas dos enzimas va más allá de la suma de sus efectos individuales”, explica Ángel Barco, director del laboratorio que lidera el trabajo. “Cuando ambas fallan, las neuronas empiezan a expresar genes que no le corresponden con consecuencias negativas para la memoria, la capacidad de aprendizaje y la regulación de la ansiedad del animal”, añade.

El equipo comprobó que, sin la acción coordinada de estas proteínas, el paisaje epigenético de la neurona se desorganiza: aparecen marcas químicas de genes activos en zonas que deberían permanecer inactivas. Además, la estructura tridimensional del genoma neuronal se altera, un cambio que repercute directamente en la fisiología celular, con neuronas más excitables y comportamientos anómalos en los ratones.

Entender mejor el origen de los trastornos neurológicos

Este resultado ayuda a entender mejor los trastornos neurológicos asociados a mutaciones en reguladores epigenéticos. “Comprender cómo interaccionan estas enzimas no solo nos ayuda a descifrar la biología de las neuronas, sino también a identificar posibles mecanismos implicados en enfermedades neurológicas”, destaca Juan Paraíso Luna, investigador postdoctoral en el IN y coprimer autor del artículo.

El trabajo se enmarca en una línea de investigación previa del mismo laboratorio. Ya habían demostrado que KDM1A es esencial para preservar la organización tridimensional del genoma y prevenir su deterioro con la edad, mientras que KDM5C resulta crucial para evitar transcripciones erróneas y ajustar la respuesta neuronal a estímulos.

La novedad ahora es la cooperación. Ambas enzimas, al trabajar juntas, garantizan la estabilidad de la identidad neuronal. Como recuerda Barco, “las mutaciones en los genes de KDM1A y KDM5C se han asociado en humanos con discapacidad intelectual y otros trastornos neurológicos, por lo que este trabajo abre una ventana a nuevas investigaciones que nos pueden ayudar a profundizar en el origen de ciertas enfermedades del cerebro”.

Las mutaciones en los genes de KDM1A y KDM5C se han asociado en humanos con discapacidad intelectual y otros trastornos neurológicos, por lo que este trabajo abre una ventana a profundizar en el origen de ciertas enfermedades del cerebro

Además de su relevancia básica, la investigación abre vías para explorar cómo pequeños fallos en los mecanismos epigenéticos podrían derivar en trastornos cognitivos. Al comprender mejor esa fragilidad, será posible diseñar estrategias que apunten a nuevas dianas terapéuticas.

El proyecto contó con la colaboración del grupo del catedrático del Área de Fisiología de la UMH, Emilio Geijo, y recibió financiación de la Marató de TV3, la Agencia Estatal de Investigación, la Generalitat Valenciana y la Fundación “LaCaixa”. Una muestra de cómo la investigación pública y el apoyo social se combinan para arrojar luz sobre el complejo universo del cerebro.

Fuente: Instituto de Neurociencias (CSIC-UMH)