Interacción entre genes y medioambiente afecta a la conducta autista

Los síntomas conductuales en personas con autismo están vinculados a la interacción entre una predisposición genética y factores ambientales, como la inflamación, lo que explicaría su gran variabilidad, según un estudio.
Escrito por: Eva Salabert

01/02/2022

Síntomas autismo por genética y ambiente

Los síntomas del autismo son muy variados, pero todas las personas con algún trastorno del espectro autista (TEA) presentan ciertas conductas características que dificultan sus relaciones sociales. Durante años, la ciencia ha intentado averiguar el origen de estos problemas y se pensaba que existía un vínculo entre el proceso inflamatorio y el autismo. Ahora, científicos de la Universidad de Ginebra, como parte del Centro Nacional de Investigación Synapsy, han encontrado por primera vez en ratones portadores de una vulnerabilidad genética cómo un cambio en el entorno celular desencadena la aparición de síntomas autistas.

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En concreto, se trata de un desequilibrio en la expresión de una serie de genes a consecuencia de una inflamación masiva, que se produce como consecuencia de una respuesta inmune a la administración de un producto farmacológico, que luego conduce a una hiperexcitabilidad de las neuronas del sistema de recompensa. Los hallazgos de la investigación constituyen una evidencia inicial de la influencia que tienen las estrechas interacciones entre los genes y el entorno sobre las disfunciones sociales que caracterizan a los trastornos autistas.

Parece ser que la motivación que impulsa a las personas a interactuar con sus semejantes está estrechamente unida al sistema de recompensa mediante la activación de las redes neuronales que lo forman. Por ello, el grupo de investigadores de Camilla Bellone, profesora del Departamento de Neurociencias Fundamentales de la Facultad de Medicina de la Universidad de Ginebra (UNIGE) y directora del Polo Sinapsia, ya había señalado el papel que desempeñaba el sistema de recompensa en el déficit de interacciones sociales en modelos ratones de autismo.

“Esto proporciona evidencia de que los trastornos autistas son, de hecho, el resultado de una interacción entre la susceptibilidad genética y un desencadenante externo, aquí, una inflamación masiva”

Para determinar los mecanismos celulares y moleculares que intervienen en estas redes neuronales e influyen en el origen de los déficits en las interacciones sociales, y entender este proceso para poder averiguar cómo aparecen los síntomas, los investigadores estudiaron los llamados ratones heterocigotos, que son portadores de una deleción de solo una de las dos copias del gen SHANK3, pero que no tenían ningún trastorno del comportamiento social. Con entre el 1 y el 2% de todos los casos de autismo, es de hecho una de las causas monogénicas más habituales del trastorno.

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“Los seres humanos presentan la mutación en solo una de las dos copias de SHANK3, un gen esencial para el funcionamiento de las sinapsis y para la comunicación entre neuronas”, ha señalado Camilla Bellone. “Sin embargo, en modelos animales de la enfermedad, la mutación de una sola copia de SHANK3 solo afecta levemente el comportamiento de los ratones, lo que explica por qué los fenotipos de comportamiento observados no son homogéneos”.

Hiperexcitabilidad neuronal asociada a conductas de evitación social

Para llevar a cabo este estudio, que se ha publicado en Molecular Psychiatry, sus autores inhibieron primero la expresión de SHANK3 en las redes neuronales del sistema de recompensa para descubrir otros genes cuya expresión se modificaba. Se trataba de varios genes relacionados con el sistema inflamatorio, y uno de ellos en particular, Trpv4, que también estaba involucrado en el funcionamiento de los canales de comunicación entre neuronas.

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“Al inducir una inflamación masiva, observamos una sobreexpresión de Trpv4, lo que provocó una hiperexcitabilidad neuronal al mismo tiempo que la aparición de conductas de evitación social que nuestros ratones no habían mostrado hasta ahora”, destaca Camilla Bellone. Sin embargo, inhibir Trpv4, permitió restaurar el comportamiento social normal.

 

“Esto proporciona evidencia de que los trastornos autistas son, de hecho, el resultado de una interacción entre la susceptibilidad genética y un desencadenante externo, aquí, una inflamación masiva. La hiperexcitabilidad neuronal interrumpe los canales de comunicación, alterando así los circuitos cerebrales que rigen los comportamientos sociales. Esto también explicaría por qué una misma predisposición genética puede dar lugar, según los factores ambientales encontrados y el tipo de inflamación que desencadenan, a una diversidad de síntomas con una gravedad igualmente variable”.

En función de las interacciones gen-ambiente y de los mecanismos inflamatorios específicos de cada paciente, se podría determinar el tipo de tratamiento

Los investigadores indujeron inflamación en ratones adultos y comprobaron que no solo era posible revertir el déficit que produjo en su comportamiento social, sino que este desapareció de forma natural al cabo de unos días. “Ahora necesitamos replicar nuestra investigación durante las fases críticas del neurodesarrollo, durante la gestación, e inmediatamente después del nacimiento, para observar el impacto de la hiperexcitabilidad en el desarrollo de redes neuronales. De hecho, esto podría dañar irreparablemente la construcción de redes neuronales”, ha explicado Camilla Bellone.

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Los resultados del estudio prueban que existe una causalidad directa entre la inflamación y la aparición de síntomas conductuales en presencia de una vulnerabilidad genética, y destacan la importancia de los factores ambientales, que hasta ahora no se habían valorado lo suficiente. Pone también de manifiesto que es necesario profundizar en el conocimiento de los mecanismos presentes en el origen de los trastornos del espectro autista para poder realizar intervenciones más efectivas. Así, en función de las interacciones gen-ambiente y de los mecanismos inflamatorios específicos de cada paciente, se podría determinar el tipo de tratamiento que correspondería con exactitud a la modificación celular y molecular que interviene en los circuitos cerebrales.

Actualizado: 2 de febrero de 2022

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