Identifican una forma nueva de ELA en niños vinculada a un gen

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa crónica y letal, que en la mayoría de los casos se detecta entre los 50 y los 60 años de edad y suele causar la muerte del paciente dentro de los 3-5 años tras el diagnóstico. Sin embargo, un equipo de científicos de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y la Universidad de Servicios Uniformados (USU) ha descubierto una nueva forma de ELA única que empieza a manifestarse en la infancia, progresa de forma más lenta, y está vinculada a un gen denominado SPTLC1, que forma parte del sistema de producción de grasa del cuerpo.

Los hallazgos preliminares de la investigación, que se han publicado en Nature Medicine, sugieren que si se silencia la actividad de SPTLC1 genéticamente se podría combatir eficazmente este tipo de ELA. En los pacientes incluidos en el estudio los síntomas iniciales de la ELA como caminar de puntillas y la espasticidad se iniciaron cuando tenían unos cuatro años de edad y al finalizar el trabajo habían vivido entre cinco y 20 años más que los pacientes de ELA adultos.

“Esperamos que estos resultados ayuden a los médicos a reconocer esta nueva forma de ELA y conduzcan al desarrollo de tratamientos que mejorarán las vidas de estos niños y adultos jóvenes”

“La ELA es una enfermedad paralizante y a menudo fatal, que generalmente afecta a personas de mediana edad. Descubrimos que una forma genética de la enfermedad también puede amenazar a los niños. Nuestros resultados muestran por primera vez que la ELA puede ser causada por cambios en la forma en que el cuerpo metaboliza los lípidos”, ha explicado el Dr. Carsten Bönnemann, investigador principal del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) de los NIH y autor principal del trabajo.

El experto ha añadido: “Esperamos que estos resultados ayuden a los médicos a reconocer esta nueva forma de ELA y conduzcan al desarrollo de tratamientos que mejorarán las vidas de estos niños y adultos jóvenes. También esperamos que nuestros resultados puedan proporcionar nuevas pistas para comprender y tratar otras formas de la enfermedad”.

Trastornos neurológicos infantiles raros

El equipo de científicos que lidera el Dr. Bönnemann emplea técnicas genéticas avanzadas para resolver algunos de los trastornos neurológicos infantiles más desconocidos. En el nuevo estudio descubrieron que 11 de estos pacientes tenían ELA y que la enfermedad se relacionaba con variaciones en la secuencia de ADN de SPLTC1, un gen que interviene en la producción de una clase diferente de grasas llamadas esfingolípidos.

Ya se sabía que las mutaciones en SPLTC1 originan un trastorno neurológico llamado neuropatía hereditaria sensorial y autónoma tipo 1 (HSAN1). La proteína SPLTC1 es una subunidad de la enzima SPT, que cataliza la primera de varias reacciones precisas para que se produzcan esfingolípidos. Las mutaciones HSAN1 hacen que la enzima genere versiones atípicas y perjudiciales de esfingolípidos.

“Lo que hizo que estos casos fueran únicos fue la edad temprana de aparición y la progresión más lenta de los síntomas. Esto nos hizo preguntarnos qué estaba detrás de esta forma distinta de ELA”

Entre los pacientes evaluados había una joven italiana llamada Claudia Digregorio que precisaba silla de ruedas y a la que se había implantado un tubo de traqueotomía para facilitarle la respiración. Esta joven y los otros pacientes se sometieron a exámenes neurológicos que mostraron que tenían síntomas característicos de ELA, como músculos muy debilitados o paralizados, que en algunos casos estaban atrofiados.

El Dr. Payam Mohassel, investigador clínico del NIH y principal autor del estudio afirmó que “estos pacientes jóvenes tenían muchos de los problemas de las neuronas motoras superiores e inferiores que son indicativos de ELA”, pero que “lo que hizo que estos casos fueran únicos fue la edad temprana de aparición y la progresión más lenta de los síntomas. Esto nos hizo preguntarnos qué estaba detrás de esta forma distinta de ELA”.

Nuevas opciones terapéuticas para la ELA

Al analizar el ADN de los pacientes comprobaron que presentaban cambios significativos en la misma porción estrecha del gen SPLTC1. Cuatro de ellos habían heredado estas modificaciones de uno de sus padres, mientras que en otros seis casos parecían ser debidas a mutaciones ‘de novo’ en el gen, un tipo de mutaciones que se pueden producir de manera espontánea a medida que las células se multiplican rápidamente, antes o poco después de la concepción.

Aunque en los análisis de sangre de los pacientes no se encontraron signos de esfingolípidos dañinos, al examinar de nuevo las muestras los científicos observaron que los niveles de esfingolípidos típicos eran anormalmente altos. Esto sugirió que las mutaciones de la ELA mejoraron la actividad de la SPT. En otra serie de experimentos los investigadores demostraron que las mutaciones que provocan ELA impiden que otra proteína, la ORMDL, inhiba la actividad de la SPT.

“Estos resultados preliminares sugieren que podríamos utilizar una estrategia de silenciamiento génico de precisión para tratar a pacientes con este tipo de ELA”

“Nuestros resultados sugieren que estos pacientes con ELA viven esencialmente sin un freno en la actividad de la SPT. La SPT está controlada por un circuito de retroalimentación. Cuando los niveles de esfingolípidos son altos, las proteínas ORMDL se unen y ralentizan la SPT. Las mutaciones que estos pacientes llevan esencialmente cortocircuitan este bucle de retroalimentación”, ha dicho el Dr. Dunn. “Pensamos que restaurar este freno puede ser una buena estrategia para tratar este tipo de ELA”.

Para probar la hipótesis crearon pequeñas hebras interferentes de ARN que habían sido diseñadas para inactivar los genes SPLTC1 mutantes presentes en los pacientes. Las pruebas en las células de la piel de los pacientes mostraron que estas cadenas de ARN disminuyeron los niveles de actividad del gen SPLTC1 y restablecieron los niveles normales de esfingosina.

“Estos resultados preliminares sugieren que podríamos utilizar una estrategia de silenciamiento génico de precisión para tratar a pacientes con este tipo de ELA. Además, también estamos explorando otras formas de pisar el freno que ralentiza la actividad de la SPT”, dijo el Dr. Bonnemann. “Nuestro objetivo final es traducir estas ideas en tratamientos efectivos para nuestros pacientes que actualmente no tienen opciones terapéuticas”.